脂溶性与半衰期弱相关，五规则 20 年再回首

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脂溶性与半衰期弱相关，五规则 20 年再回首8 _: v' y, d& G+ Q( e2 D
美中药源 / 2018-05-08
& x' k* T# x3 j& v8 T$ y【新闻事件】：最近基因泰克的科学家发表一篇有关化合物脂溶性与半衰期关系的文章（ACS Medchem Lett.）。这篇文章分析了基因泰克内部 4767 个中性化合物（非离子化合物）的大鼠半衰期与脂溶性的关系，得出结论只降低脂溶性并不能有效延长半衰期。因为脂溶性低的化合物虽然清除率较低，但体积分布也较低，所以净结果不显著。更有效的办法是阻断代谢热点，并给出一些经验性延长半衰期规则，如把 C - H 变成 C -CF3 平均延长 2 倍半衰期等。
. h" b; `$ A: e4 X【药源解析】：半衰期是一个重要的药物优化指标。多数药物需要在一定时间内在体内保持一定浓度才能起效、但如果某段时间浓度太高又可能产生毒性。所以药物通常要每隔一段时间服用一次，即避免短时间浓度太高产生毒性也保证长时间有足够浓度以保证疗效。因为一日一次口服依从性最好，所以半衰期一般在 10 个小时上下比较合适。太长可能蓄积、太短使用不方便，也有阴谋论认为半衰期太长则每片价格增高、不好向消费者交代。半衰期由两个参数决定，即清除率和体积分布。通常认为降低清除率比增加体积分布更能在延长半衰期同时避免其它不良后果如副作用增加，所以是更好的优化策略。8 @$ @7 a8 A( K+ |5 o! W
21 年前 Lipinski 提出了著名的五规则（RO5）。他分析当时进入二期临床的小分子化合物发现绝大多数这些高质量化合物符合所谓的五规则，即分子量小于 500、clogP 计算疏水常数）小于 5、氢键受体少于 5、供体少于 10。他认为之所以多数临床药物遵守 RO5 是因为这样的化合物吸收和水溶性更好，后来被其他人夸大为 PK 更好。这个规则本身是个经验规则，水溶性、过膜性与 RO5 参数关联并无坚实数据支持。绝大多数二期以后化合物遵守 RO5 不等于 RO5 化合物更容易成药、也不等于 PK 更好、甚至不等于吸收和溶解度更好，因为可能绝大多数二期前的化合物也遵守 RO5、但这个数据很难得到。当时的分析也把抗生素等天然产物排除在外，因为这些化合物可能是通过主动运输吸收。
' [; @2 A8 Y/ m今天的这篇文章显示 RO5 还是一个比较粗糙的规则。尽管这是一个物种（大鼠）、仅限于中性化合物的 PK 数据，但仍然具有较大普遍性。脂溶性高通常更容易被氧化（Cyp P450 的功能就是把非极性化合物氧化成极性化合物然后从体内清除），所以以前至少我认为这是 RO5 中 clogP<5 的生物学基础。但是今天这个研究表面和热力学的熵焓互补原则类似，清除率与体积分布也存在互补关系。降低脂溶性虽然降低清除率但也降低体积分布、所以对半衰期影响有限。当然高脂溶性化合物的水溶性、选择性较差还是事实，所以药物脂溶性不宜过高。阻断代谢热点虽然有效，但如果代谢热点过多你即使阻断所有热点你也可能得到一个 Cyp 抑制剂。提高对 Cyp 选择性还是最好的策略。
- r$ e+ a# X: ^3 P/ x  d! `RO5 可能是过去 20 年对药物化学影响最大的理论之一，但随着更深入研究的出现 RO5 的适用性和生物学诠释也在不断调整。2002 年葛兰素的 Daniel Veber 指出分子量并非影响吸收的根本原因，而分子柔韧性才是（以旋转单键数目为标准）。之所以分子量大的化合物吸收不好是因为一般高分子量化合物也自由度更大。2010 年前后 Paul Dolson 和 Doug Kell 提出一个更颠覆性的概念，他们认为绝大多数药物是通过主动运输被吸收和进入细胞的。RO5 化合物更容易被吸收不是因为更容易穿过细胞膜，而是结合这样化合物的转运蛋白更多。RO5 的初衷是简单明了，但这些简单分子性质背后的科学却比原来想象的要复杂很多。不过 RO5 令业界对 PK 更加关注、成为最核心的药物优化指标之一，这一点功不可没。
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