破解几十年谜题！Science颠覆认知：免疫系统中的“坏抗体”有大用途

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破解几十年谜题！Science颠覆认知：免疫系统中的“坏抗体”有大用途  U7 I5 R8 h+ D8 b( d
来源：生物探索   发布者：ailsa   日期：2018-04-18
0 [4 ^0 A: c6 Q. ^" O5 D6 P# R0 |% B4月13日，最新发表在顶级期刊Science杂志上的成果又颠覆了关于免疫系统的一个认知。来自澳大利亚的一个科学家小组首次证实，一种曾经被人们认为无用的、甚至有害的抗体其实有着非常重要的用途！这一发现将为开发HIV疫苗开辟新的道路。. n! O! p- n3 @$ F& Z

6 a% H3 ?& R7 c. j5 e2 \" }: O/ X图片来源：Science（DOI: 10.1126/science.aao3859）
, u; @& b' P5 d5 s在题为“Germinal center antibody mutation trajectories are determined by rapid self/foreign discrimination”的这篇论文中，悉尼Garvan医学研究所的科学家们发现，免疫系统中的一类“坏抗体”能够为对抗入侵微生物提供至关重要的保护。之所以被称为“坏抗体”，是因为这类抗体会对机体自身组织产生反应，并可能会导致自身免疫性疾病。由于这个原因，人们一度认为它们长期处于不活跃的状态。7 O% m6 a* b2 p1 W
然而这项新研究首次表明，当机体面临其他抗体不能解决的疾病威胁时，这类“坏抗体”会经历一个快速的“救赎”（redemption，从“坏”变“好”）过程。经过“救赎”的坏抗体不再对机体自身产生威胁，反而成了对抗疾病的强大武器，尤其是针对那些通过将自己伪装成正常组织来躲避免疫系统攻击的疾病。
* N; G% c" H. ~1 H1“坏抗体”藏在沉默的B细胞中
0 P% M5 I8 h' P弯曲杆菌（Campylobacter）、HIV等是让免疫系统最“头疼”的目标，因为它们已经进化到几乎和机体自身的分子一样。为了了解免疫系统是如何识别这些“披着羊皮的狼”的，科学家们关注了血液中一支神秘的免疫细胞大军。这支沉默的细胞军队包含了数百万被称为B细胞（这类细胞可产生对抗疾病的抗体）的免疫细胞。不过，不同于其他B细胞，这支B细胞军队对机体构成了威胁。因为，正是它们负责产生前文提到的“坏抗体”。也正是由于这个原因，它们长期处于沉默状态（无效能状态）。这篇新论文的共同通讯作者Chris Goodnow教授在30年前就发现了这些沉默的细胞，并从那时起，一直致力于研究它们的功能。“我对这些细胞的最大疑惑是，它们为何存在，并且数量如此之多？为什么机体要保留这些细胞，而不是完全摧毁它们呢？”他说。
/ ^* e7 J* g/ f, H9 W这项新成果似乎回答了这些问题。论文的第一作者Deborah Burnett博士说：“我们发现，这些沉默的细胞确实有着非常重要的用途：为对抗入侵者提供武器。”
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Credit: CC0 Public Domain
( C) N8 B- S4 W/ k# V$ g2 3个微小的DNA改变让抗体“由坏变好”* J+ x2 n% A& ~. a/ \
研究中，借助复杂的临床前小鼠模型，科学家们发现，当遭遇与自体组成高度相似的入侵者时，这些沉默的细胞会产生抗体。最重要的是，在这些细胞发动攻击之前，它们产生的抗体会首先通过对其DNA序列的微小改变来实现“救赎”。这一“救赎”过程不仅会使得“坏抗体”不再攻击“自己”（self），还会让它们快速变成对抗外来入侵者的有力武器。  o8 _: G2 e1 W- H
在测试的模型系统中，仅3个DNA变化就能让抗体“由坏变好”。其中，第一个改变阻止了抗体与“自己”的结合，另外2个改变增加了抗体特异性结合入侵者的能力。研究还发现，这些“变好”的抗体恰好匹配存在于外来分子上的、一个纳米级的“酒窝”（dimple），但这个结构在自身分子上并不存在。
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这些发现似乎破解了困扰科学家们几十年的一个谜题，即，免疫系统究竟是如何做到在攻击“与机体自身分子几乎完全相同的入侵微生物”的同时，又不对机体自身发动攻击的？! i5 k. d4 f; L3 h+ ^9 [
论文的共同通讯作者Daniel Christ教授说：“这项研究让我们踏上了一段激动人心的旅程。我们不仅发现了一种新的免疫力，还准确确认了坏抗体是如何变好的。” 作者们希望，未来，研究人员不会再忽视这群沉默的B细胞。
, x$ H5 ~: d; x$ @3 v“我们曾经认为，这些有害抗体是被丢弃的，就像垃圾桶中的‘坏苹果’，没有人知道这些‘坏抗体’也可以变好。新研究将从根本上改变人们对免疫系统如何保护机体的认识。而这种新的认识意味着，‘坏抗体’将成为开发HIV和其他疾病疫苗的、非常有价值的资源。” Goodnow教授总结道。8 J# U9 Y$ P( B" Y3 O. h6 a- ^0 d
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