《科学》重磅：迄今最大临床研究发现，一些癌症患者天生就携带响应免疫治疗的基因

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《科学》重磅：MSKCC 再发牛文！迄今最大临床研究发现，一些癌症患者天生就携带响应免疫治疗的基因3 Q  n4 I  @$ G) s! `8 R( @( P; b
奇点网 / 2017-12-09# r& I3 x( C# C: i5 x: T4 X7 Z
今天，纪念斯隆 - 凯特林癌症中心（MSKCC）的临床医学科学家 Timothy A. Chan 团队又在顶级期刊《科学》撰文称（1），他们发现癌症患者从免疫检查点抑制剂治疗中的获益程度，与他们从父母那里遗传获得的先天性基因特征有关。更重要的是，他们找到了那些影响患者对免疫检查点抑制剂治疗响应程度的相关基因。这一发现意义重大，不仅可以帮助医生判断哪些患者更适合免疫治疗，同时也有助于那些很难从免疫检查点抑制剂治疗中获益的患者及时找到更合适的治疗方案。
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临床医学科学家 Timothy A. Chan
8 i" x- F+ C) l4 Y- ^5 eMSKCC 不愧是世界顶级的癌症研究中心。+ Z( x4 U- P2 ]& g7 G4 _
2011 年第一个免疫检查点抑制剂 Yervoy（ipilimumab）获 FDA 批准，MSKCC 的 Jedd D. Wolchok 博士等人居功至伟（2）。
2 v! \% a; }* T/ o" b3 J然而，广大的医务人员很快又面临另一个问题，究竟哪些患者可以从免疫检查点抑制剂治疗中获益？无人能解。
5 ~/ c1 j# |7 c' E. s7 m没成想三年之后的 2014 年，Timothy A. Chan 团队就在《新英格兰医学期刊》发表重要研究论文，他们发现黑色素瘤患者携带的基因突变量与免疫治疗响应有关（3）。次年，他们在非小细胞肺癌中也发现了这种现象（4）。随后大量的研究证实了他们的发现（5-9）。有研究认为，这可能是癌细胞携带的基因突变，导致癌细胞表面出现了新抗原，增加了杀伤性 T 细胞识别癌细胞的可能性（19）。* F8 I: \- U' W* P
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Jedd Wolchok, Alexandra Snyder Charen 和 Timothy Chan
0 m" I! z2 c% D0 f: `" X$ L- V2 `用一句话慨括 Chan 博士的这两个发现就是，“患者肿瘤基因突变越多，响应免疫治疗的可能性就越大。”这一度甚至成为基因检测领域创业的热门话题。
4 I/ w- m! ?' J+ B  y不过这显然不是全部，早就有研究表明，仅有一小部分肿瘤里的基因突变有免疫原性，能刺激机体的免疫活性细胞产生免疫应答（10，11）。, r( ?* c. s' {
近几年研究人员还发现，肿瘤免疫表型（12，13）和肠道微生物（14，15）也会影响患者对免疫检查点抑制剂治疗的响应程度。5 C+ w# Z+ P% c& P
但，患者从父母那里遗传获得的先天性基因特征如何影响免疫检查点抑制剂治疗反应，尚不清楚。尤其是人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）。对，我们熟知的“移植配型”，要配的就是它。如果对不上，患者对移植物产生排异反应的风险就大大增加。
% M' M+ g: k( F& eHLA 基因位于人体第 6 号染色体上，是一大群基因的统称。HLA 对人类来说至关重要，它分布在人体细胞表面，负责将各种抗原呈递给 T 细胞，以帮助 T 细胞判断是否要攻击目标物体。简单来说，HLA 决定了 T 细胞能看到什么。" e( R( w8 T' l! w, f7 S) ~4 @4 v
为了适应环境中各种各样的病原物，HLA 基因在进化过程中已经变成人体内多样性程度最高的基因，用以帮助人体免疫系统识别更多的病原物等异己，维持自身的稳定性。早就有研究表明，人体 HLA 的情况与艾滋病、乙肝和疟疾患者的预后有关。
4 J/ C8 Y8 z! k$ M作为人体内异常细胞，癌细胞被杀伤性 T 细胞（CD8+）识别是通过 HLA I 实现的（16-18）。可以说，HLA 在杀伤性 T 细胞识别癌细胞中起到了至关重要的作用，然而，HLA 与免疫治疗响应程度之间的关系还不明确。
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# l6 H& w0 y0 v杀伤性 T 细胞识别 HLA（MHC1）呈递的抗原
$ u" ^+ h" e8 z! x- Q9 KChan 团队决定一探究竟。
( s6 {# ^( P& }! z! h! @% G  c$ ]" e2 [他们先找到了两个接受免疫检查点抑制剂治疗的患者队列，分别命名为队列 1 和队列 2。队列 1 有 369 名患者，其中 269 名为晚期黑色素瘤，100 名为晚期非小细胞肺癌，他们分别接受了 CTLA- 4 抗体和 PD- 1 抗体治疗，还做了外显子测序，临床数据保存完好。队列 2 有 1166 名患者，涉及包括黑色素瘤和非小细胞肺癌在内的多个癌种，所有患者都做了 MSKCC 已获 FDA 批准的 MSK-IMPACT 测序，治疗方式有 CTLA- 4 坑体、PD- 1 抗体和 PD-L1 抗体。# N/ Q2 A# I' k+ m* N  v& ]" M  r
研究人员首先分析了这些患者的 HLA I 基因分型信息，然后将其余患者治疗后的临床信息结合。1 j9 s' m/ N  a8 k, [( g1 P6 n$ a6 B
一分析，Chan 发现，在肿瘤内基因突变携带量没有差异的人群中，HLA I 更多样的患者，从免疫检查点抑制剂治疗中获益更多，这两个队列中均是如此。把肿瘤的分期和药物类型等因素也考虑进来时，上述的相关性仍显著存在。
( A' b4 L. Y5 ]3 `! g当他们把 HLA I 的多样性与肿瘤基因突变的负担量结合起来考虑的时候，发现 HLA I 更多样、基因突变多与患者从免疫检查点抑制剂治疗中获益关系更强。与单独分析基因突变携带量相比，基因突变多、HLA I 更多样的患者，从治疗中获益更大。# x5 ^6 p7 Q2 p5 D$ B
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队列 1 和队列 2 数据分析：
0 ^0 F1 N, F5 E- `A 和 B 为 HLA 多样性高和多样性低患者的总体存活率3 a- c6 t4 t4 I4 r
D 和 E 为多样性高且突变多与多样性低且突变少患者的总体存活率1 x* _) k3 p+ |7 g1 n- ?5 k
这就有意思了，在免疫检查点抑制剂治疗领域一直没人关注的 HLA 确实与免疫治疗的效果有相关性。接下来 Chan 团队想要探究单个 HLA I 等位基因与免疫检查点抑制剂治疗的临床相关性。
! u' o3 F3 }* m  U8 [! E0 T由于 HLA I 等位基因众多，研究人员已经根据它们各自的特点，将他们分成 12 个超型，其中 A 超型 6 个，B 超型 6 个。基本上是涵盖了在不同人群中发现的大多数 HLA I 的等位基因。
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! C- D$ g& G+ ^12 种超型，以及它们在两个队列中所占的比例，其中 B44 超型占 45% 左右，B62 超型占 15% 左右3 i! `5 P- n% ^& _6 j/ ~' c' ^
在分析各种超型对黑色素瘤患者生存率的影响时，研究人员发现，如果患者有 B44 超型里的等位基因，那么患者的生存率会显著提高，这种提高是与另外 6 个等位基因的存在有关；如果患者有 B62 超型里面的 HLA I 等位基因，那么患者的生存率会显著降低，而这种降低也与另外一个等位基因的存在有关。, w! a' I6 j" Z' B" q$ u& }
总的来看，Chan 团队的研究 HLA I 基因的多样性影响了免疫检查点抑制剂治疗的效果。B44 超型可以提高患者的存活率，而 B62 超型会降低患者的存活率。Chan 建议，在以后的临床试验中，可以考虑使用这些位点评估患者是否可以从治疗中获益。另外，对于 B44 超型，既然可以提高患者的存活率，那么久可以据此设计新的治疗方法。
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- G7 D* z! {9 w7 e) M5 M8 [% T4 q12 个超型在接受免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者中的比例，以及没有这 12 种超型和有 12 种超型的风险比5 @' i: }/ ~2 e' Z" [
MSKCC 的 MSK-IMPACT 测序就包含血液样本中的 HLA 基因型分析，且已获 FDA 批准。他们即将展开下一步的研究。6 d; e1 E2 d# r, T& F: w
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