中国科学家首次破译细胞“返老还童”二维码

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序说 / 2017-12-11
0 R2 e2 {" X2 ]6 e  E# l2 }7 h信息时代是计算机语言的二进制码（0-1）驱动的，0 与 1 二进制演绎出丰富多彩的虚拟世界，包括热门的人工智能 AI。那么，生命科学是否也存在类似的 0 - 1 二进制规律的密码？中国科学院广州生物医药与健康研究院通过对干细胞命运诱导过程的研究，发现细胞命运转换也遵循一个二进制规律。科学家通过对染色质的开放与关闭的研究，发现在体细胞诱导为干细胞时，染色质与细胞变化有关的位置存在一个“开 - 关”的基本调控逻辑。在此逻辑体系下，科学家阐述了干细胞诱导过程的变化机制。12 月 8 日，相关成果以 Chromatin Accessibility Dynamics During Reprogramming of iPSCs 为题，发表在《细胞·干细胞》（Cell Stem Cell）上。
9 R% Z/ f5 U& i2 R! P$ C& pDNA 含有生物个体的所有遗传信息，但这些信息如何被阅读出来，是生命科学面临基本科学问题之一。细胞处于某一特定状态时，它会选择性阅读与该细胞相关的所有信息，同时要屏蔽其它不需要的信息。将体细胞诱导为多能干细胞（俗称的“细胞水平返老还童”）是探索这种机理的理想体系。成纤维细胞在导入诱导因子后，会启动一套奇妙的未知程序，将体细胞返老还童到受精后约 3 - 5 天的状态。过去 10 年来，全世界的科学家都在研究这一奇妙的过程，得到的成果极大地丰富了人类对细胞命运调控的认识。但目前对这一过程的了解主要以观察变化的现象为主，并没有从中抽象出具有普遍性逻辑或者规律。在该研究中，科研人员采用 ATAC-seq 技术读取染色质“开”与“关”的状态。通过测定体细胞向多能干细胞转变过程中每个染色质位点的开放程度，定义出全基因组每个位点由关到开（close to open）和开到关（open to close）的全息动态过程，这些数据证实了一个相对简单、普遍性的 CO/OC 逻辑体系。
5 r' k# n) x& t2 t% P7 U研究发现，在转变过程中，早期成纤维细胞的很多特异性开放位点会被迅速关闭（OC），而到重编程后期很多多能性相关的位点则会被打开（CO）。科研团队认为开关的事件是直接与转录因子活性相关，因此对 CO/OC 位点的基序（motif）进行深入分析。分析发现，CO 位点显著的富集出了重编程因子 OCT、SOX、KLF 的基序（motif），这与使用的重编程因子 Oct4/Sox2/Klf4 是吻合的，但 CO 的过程是非常缓慢的。在更加快速的 OC 过程中，在 OC 位点上特异富集出了很强的成纤维细胞特异性的转录因子，例如 AP-1，ETS，TEAD，RUNX 等家族成员，而没有 OCT 等重编程因子，证明体细胞相关染色质关闭（OC）过程是 OCT、SOX、KLF 非依赖的过程。进一步研究发现，与染色质关闭（OC）过程相关的因子都是体细胞重编程的重要障碍。那么，关闭这些位点的 OC 过程优势如何在操作呢？通过进一步筛选，研究发现，表观修饰基因 Sap30 在体细胞重编程早期被重编程因子激活，并通过促进成纤维细胞关键基因启动子区去乙酰化修饰，而使其启动子区逐渐关闭，最终沉默成纤维细胞关键调控基因，推动重编程进程。这部分研究结果首次揭示体细胞重编程过程中染色质结构动态变化的规律—CO/OC 逻辑，并为理解体细胞重编和其他相关细胞命运转变提供了新的可参考的理论模型。
- r* K: {) J! ]3 O; @0 n1 c; L! Q该基本规律是在体细胞重编程过程中发现，其概念应用价值可能包含人体的发育过程，也包括一些病理过程，例如癌变过程多数伴随着胚胎样基因的非正常表达，从而使癌变细胞“忘记”自己的位置与功能。如果能发掘出正常细胞在向癌细胞转变早期的染色质变化特征，癌症也许可以得到及时的诊断和防治。而在发育层面上，阐明不同功能细胞发育过程的 CO/OC 逻辑，将极大地推进干细胞领域的发展，有助于在体外获得具备修复衰老损伤器官组织的功能细胞，实现更广泛的组织再生和器官再造。
( y: F# D7 s! {/ l5 k, M/ w本研究由中国科学院广州生物医药与健康研究院裴端卿课题组领导完成，陈捷凯研究员和 Andrew Hutchins 教授为共同通讯作者，李东伟博士、刘晶博士和博士生杨雪洁为论文的共同第一作者。, o! ], d7 c5 c7 H4 p; O' e
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