《自然》：50 年来超重磅进展！这种 5 年生存率几乎为 0 的脑癌将有望被治愈

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《自然》：50 年来超重磅进展！这种 5 年生存率几乎为 0 的脑癌将有望被治愈; k) B; D, V8 v
来源:奇点网 / 作者: / 2017-10-10
5 c! @0 H: L! r7 q. `6 s# L: m近年来，随着科技的发展，我们已经不用再像从前那样“谈癌色变”了，以目前的医学发展水平，很多早期的实体瘤，比如肺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌等等，都能通过手术和放、化疗配合治愈，早期癌症的治愈概率还是很高的。* `" s( a1 B5 f' ^5 M0 }9 }& A, P
然而纵使医学进步了，对很多晚期癌症，我们依旧束手无策，这其中就包括高级胶质瘤（HGG）。在过去的三十年里，这种恶性脑瘤的生存率几乎没有提高 [1]。% ]4 x0 k8 _+ E1 N
高级胶质瘤是一组致命脑肿瘤的统称。因为肿瘤位于脑部，病灶很难通过手术完全切除，而放疗又会加重脑组织的放射性损伤，难以改善生存率，因此，这类癌症长期面临着手术难、复发快、预后差的尴尬现状。有研究显示，成人和小儿胶质母细胞瘤（GBM）的五年生存率只有 10%，而弥漫性内在脑桥胶质瘤（DIPG）的五年生存率更是近乎为 0[1]。在过去的五十年里，DIPG 的相关研究毫无进展 [2]。1 H" Y( @1 D7 Z

% O% Z  g0 l; G. T: ~% |现在，科学家发现了这类致命癌症的软肋。: F+ {5 @. |" X; s; Z
9 月 20 日，《自然》杂志公布了一项令人振奋的研究，来自斯坦福大学 Michelle Monje 教授的团队通过敲除 NLGN3 基因，在四个半月（鼠生的 1 /6~1/4）的时间里让小鼠脑内的 DIPG 完全停止生长！[3]
6 A4 X- [7 Y9 q9 }* C介于抑制 NLGN3 取得的良好效果，Monje 教授也大胆预测，“即使抑制 NLGN3 不能杀死癌细胞，但是它能长期完全抑制肿瘤组织的生长”，这也意味着，“通过配合其他治疗方案，我们将有望治愈这种致命的疾病。”[1]! _5 t- B: P, p
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图为 Michelle Monje 博士9 p1 L0 R: b, s
那么这个 NLGN3 是个什么玩意呢，居然这么厉害？其实 NLGN3 我们每个人都有，它是一种正常的神经配体（Neuroligin，NLGN），是突触后膜上的一种细胞黏附蛋白，能够介导神经元之间突触的形成和维持，参与保持正常的神经活动 [4]。早在 2015 年，Monje 博士的团队就在《细胞》上发表了一项研究，他们发现 NLGN3 能够促进高级胶质瘤细胞的生长，而且在所有的 HGG 亚型中都起作用 [5]。
  _- G$ z# s# L1 y2 E# n' m  |这还是挺令人吃惊的，毕竟很难想象与神经系统正常功能如此密切相关的蛋白竟然会促进肿瘤的生长。这就像是在说胆汁能促进肝癌生长、呼吸会促进肺癌生长一样。
  t/ T2 S( p$ Z随后，以这项研究为基础，Monje 博士持续探索，看看是否有办法通过影响 NLGN3 延缓高级胶质瘤的发展。# ~" \& Z+ Y4 B0 J0 \9 ~4 t
研究者们设计了一种 NLGN3 基因缺陷的小鼠，并给它们移植了成人胶质母细胞瘤、小儿胶质母细胞瘤和弥漫性内在脑桥胶质瘤三种亚型的肿瘤细胞。在实验过程中，研究者们发现，肿瘤的发展被明显地抑制了，并且在四个半月的时间里，肿瘤完全没有生长。" c6 s( u) R! n2 Y; ?4 n' H

4 [" d8 M0 d8 g% V  C' G左图是正常小鼠，右图是 NLGN3 敲除小鼠，绿色为癌细胞
4 p2 c  R1 D/ A  K: o这出乎 Monje 博士的预料，“我们当时认为敲除 NLGN3 基因可能只会稍微抑制小鼠肿瘤的生长，却没有想到，在这几个月里，这些肿瘤组织完全没有生长。”$ P  {5 s6 J; D. J
更值得一提的是，虽然 NLGN3 是大脑中一种正常的功能蛋白，可是敲除了它以后，小鼠的神经功能依旧正常，因为 NLGN 蛋白大家庭的其他成员会补上它的这份“工作”[6]。而且这些同族蛋白对高级胶质瘤的发展没有影响 [5]。1 F  {) M) {/ i* U: j' q) o# A
那就太让人放心了，只要想办法减少 NLGN3，控制住高级胶质瘤不是梦呀。) X+ E) [  U) R0 ]: C
随后研究者们测试了几种跟分泌有关的水解酶，发现 ADAM10 就是 NLGN3 分泌的关键酶，敲除了 ADAM10 基因以后，NLGN3 的分泌水平下降了近 50%。
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左：正常神经细胞分泌的 NLGN3 水平
# t! k, }+ Y# ^# v, l右：ADAM10 基因缺陷细胞分泌的 NLGN3 水平
1 O% _, P1 u0 L6 v( y4 ^( N下图可见，敲除 ADAM10 之后，NLGN3 分泌水平下降了接近 50%- W# O7 S1 `1 A5 _* g! A! h
在实验动物体内使用了 ADAM10 抑制剂以后，研究者也观察到了明显的肿瘤抑制效果。3 o# C/ A8 M% {  r0 O. c* v
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对移植了胶质母细胞瘤和弥漫性内在脑桥胶质瘤的小鼠使用 ADAM10 抑制剂，可见与对照组相比，实验组肿瘤生长明显受到抑制% Y; R- u& ~0 U# [* a
最激动人心的来了，ADAM10 抑制剂有药吗？有的！
8 Y- o8 W2 J4 H+ I1 p其实 ADAM10 不是第一次被发现了，只不过一直以来它都是被当作乳腺癌相关的治疗靶点。目前有两种已经通过二期临床的 ADAM10/17 抑制剂，INCB783 和 XL-784，也是用于治疗乳腺癌的 [7,8]。
! e% c/ r  ^8 ^/ t目前来说高级胶质瘤的治疗还是十分困难，这种最常见的颅内原发肿瘤生长肆意，肿瘤边界不明显，又涉及人体的“司令官”脑组织，很难通过手术完全切除；而这种肿瘤细胞对放射又不敏感，为了达到治疗效果，只能加大辐射强度，但这又会进一步加重脑组织的放射性损伤，很难说是不是真的能够延长患者的寿命；再加上血脑屏障的存在，有效的药物也很少。
6 X$ W1 _4 ?, p9 F8 r2 I5 i而弥漫性内在脑桥胶质瘤——这种常见于学龄前儿童的高级胶质瘤更是不能手术、无药可医。不做放疗，患病孩子的生存期只有短短 4 个月，做了放疗也只能延长到 8 -11 个月。很多孩子来不及接受治疗就撒手人寰。
* ^9 P/ p2 h& v5 i6 ?$ q1 c$ X目前 Monje 博士正准备进行 ADAM10 抑制剂的临床实验，相信不久之后就能为高级胶质瘤患者带来福音。
# D# h' b0 R/ w* ?% Z6 G参考资料：" n+ o- j: s, ]  m( x
[1]http://med.stanford.edu/news/all-news/2017/09/brain-cancer-growth-halted-by-absence-of-protein.html" Y9 q3 N" B* H+ l
[2]Robison, N. J., & Kieran, M. W. (2014). Diffuse intrinsic pontine glioma: a reassessment.Journal of neuro-oncology, 119(1), 7-15.. j0 T+ ~: i! {: r
[3] Humsa S. Venkatesh, Lydia T. Tam, Pamelyn J. Woo, James Lennon, Surya Nagaraja, Shawn M. Gillespie, Jing Ni, Damien Y. Duveau, Patrick J. Morris, Jean J. Zhao, Craig J. Thomas, Michelle Monje. Targeting neuronal activity-regulated neuroligin-3 dependency in high-grade glioma. Nature, 2017; DOI: 10.1038/nature24014
5 G' m% ^) O( w" M/ A[4] Scheiffele P, Fan J, Choih J, Fetter R, Serafini T (June 2000). "Neuroligin expressed in nonneuronal cells triggers presynaptic development in contacting axons". Cell. 101 (6): 657–69. PMID 10892652. doi:10.1016/S0092-8674(00)80877-6.+ O: j+ s$ r! m& \8 Y1 P  R! ]
[5] Venkatesh, H. S. et al. Neuronal activity promotes glioma growth through neuroligin-3 secretion. Cell 161, 803–816 (2015).
) r( t. Y1 `/ d9 S) ?4 A- P[6] Tabuchi, K. et al. A neuroligin-3 mutation implicated in autism increases inhibitory synaptic transmission in mice. Science 318, 71–76 (2007).
  R% H. f1 E0 a! S[7] Infante J, Burris HA, L. N. et al. A multicenter phase Ib study of the safety, pharmacokinetics, biological activity and clinical efcacy of INCB7839, a potent and selective inhibitor of ADAM10 and ADAM17. Breast Cancer Res. Treat. 106 (Suppl.), S269 (2007).* U2 V/ v, [$ l7 g) p9 N
[8] Friedman, S. et al. Clinical beneft of INCB7839, a potent and selective inhibitor of ADAM10 and ADAM17, in combination with trastuzumab in metastatic HER2 positive breast cancer patients. Cancer Res. 69, 5056 (2014).
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