GENE DEV：关闭神经元自噬，寿命延长 50%！？科学家验证“衰老起源”假说

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GENE DEV：关闭神经元自噬，寿命延长 50%！？科学家验证“衰老起源”假说0 m3 R* B4 r. v# @1 B: i# x
来源:生物探索 / 作者: / 2017-09-19
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衰老，发生在地球上的每一个人和几乎所有的物种身上。这似乎是一件再正常不过的事情，但是，为什么我们会变老呢？近日，发表于 Genes & Development 杂志上的一篇题为“Neuronal inhibition of the autophagy nucleation complex extends lifespan in post-reproductive C. elegans”的研究中，德国分子生物学研究所（IMB）的研究人员在理解衰老起源方面取得了突破。他们发现，自噬相关基因能促进年轻蠕虫的健康，但在却在生命后期推动了衰老进程。这些发现也可能为一些与自噬相关的神经退行性疾病，如阿尔茨海默症，帕金森病，亨廷顿舞蹈症的治疗提供了新思路。研究人员表示，关闭老年蠕虫的自噬延长了寿命，神经元和身体健康也有了显著改善。
( D) W3 O( w$ X) f* |- y拮抗性多效假说+ \  `' V# X: z
达尔文认为，自然选择使适者生存，并将其基因传给下一代。某种特质越是有利于促进繁殖，就越容易保留下来。从理论上讲，这应该会产生一些能够对抗衰老的特质，因为与之相关的基因几乎可以持续不断地传递下去。尽管事实并非如此，但从进化的角度来说，衰老是不应该发生的。自 19 世纪以来，这种进化矛盾就一直在被反复探讨。直到 1953 年，进化生物学家 George C. Williams 提出的拮抗性多效（antagonistic pleiotrophy，AP）假说给了我们一个理性的解释。该理论认为，衰老之所以不会在漫长的进化过程中消失是因为与之相关的基因在生命早期促进了繁殖，提升了生物的合适度（fitness）。但是，自然选择虽然保留了促进生殖成功的基因，却忽视了它们对寿命的负面影响。并且，这些负面效应都出现在繁殖期之后。本质上，如果一个基因突变导致更多的后代，但却缩短了生命，那也没关系。这是因为在较短的时间内，可以有更多的后代携带父母的基因进行补偿。因此，随着时间的推移，这些有利于合适度、导致衰老的基因突变被积极地选择，衰老过程也就被写进了我们的 DNA 中。尽管这一理论已经从数学上证明了，它的意义在现实世界中也得到了体现，但仍然缺乏具体的生物学机制来支持这一假说。8 l4 ^& u  R* r+ x7 Y: t. Q5 X
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George C. Williams
3 o8 H; E9 T' J4 p/ o与自噬有关的部分基因，加速了衰老过程7 I+ ^( e$ t7 l; l7 _! b$ w/ @
不过，这项新研究为这一假说提供了可靠地证据。研究人员在一个规模相对较小的筛选中发现许多（30）基因似乎都以这种拮抗性多效的方式运作。该研究共同第一作者说 Jonathan Byrne 表示，“鉴于我们只对蠕虫全部基因的 0.05% 进行了测试，因此还会有更多的基因被发现。”
. W. `. ?0 d8 y+ y% N那么，这些基因是干什么的呢？
( F* G; D( x! B答案十分令人震惊：这些基因中有一部分与细胞中一个十分重要的生理过程——自噬有关。这些调控自噬的基因，加速了衰老过程！1 h9 Z$ @" ]5 p$ S/ @

3 Z+ P( ^  y+ E4 l自噬的 AP 效应。图片来源：GENE DEV& ~4 f6 x) q( [  ~4 n! f
自噬，顾名思义就是“自己吃自己”。细胞自噬是真核生物中进化保守的对细胞内物质进行周转的重要过程。在自噬中，一些损坏的蛋白或细胞器被自噬囊泡包裹后，送入溶酶体中进行降解并得以循环利用，藉此实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新。/ m5 E0 A0 Z, E; U5 w
目前已知，自噬随着年龄增长而变慢。在新研究中，它在老年蠕虫身上似乎完全“变坏了”。研究人员发现，关闭自噬启动过程中的关键基因可以让蠕虫存活更长时间。“这使我们不得不重新思考存在于细胞中的这一最基本过程，”该研究的主要作者 Holger 博士说，“一直以来，自噬几乎都被认为是有益的，当自噬系统崩溃时，会产生严重的负面影响。因此，这正印证了拮抗性多效假说——在年轻的蠕虫中，自噬的正常工作，是达到成熟的关键，但在繁殖之后，它开始出现故障，导致蠕虫衰老。”
9 f; j( T1 ]) K8 {; r  t关闭神经元自噬，延长老年线虫寿命
8 f6 p' s3 f; Y# |' \: V- B在这项研究的最后，研究人员追踪到了长寿信号的来源——神经元。通过让老年蠕虫神经元的自噬失活，他们不仅能延长蠕虫的寿命，还能显著提升了蠕虫的整体健康。该研究的第一作者 Thomas Wilhelm 说：“想象一下，在你中年时，得到一种能让你和比你年轻一半的人一样健康、活力的药物，而且你比他还活得长，这就像我们的蠕虫身上发生事。我们只在一个组织内将自噬关闭，整个动物就会得到提升。在处理过的蠕虫中，神经元更健康，我们认为这就是保持肌肉和身体其他部位保持良好状态的原因。最终的结果是寿命延长了 50%。
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4 n' H' q7 P, R) @抑制神经元 bec- 1 调节健康和寿命。图片来源：GENE DEV
- ^7 |* i8 ]3 F& f* ^虽然作者还不知道让神经元更长久地保持健康的确切机制，但这一发现可能会对现实世界产生影响。Thomas Wilhelm 说：“有许多神经疾病与功能失调的自噬有关，如阿尔茨海默症、帕金森病和亨廷顿舞蹈症，这些自噬基因可能提供了在这些疾病中保护神经元的方法。”尽管这方面的治疗还有很长一段路要走，但如果这些发现在人类身上也适用，那它确实提供了一个诱人的希望：预防疾病，健康长寿。 ' @7 h7 |0 w. A% g9 Q9 E+ O* a
参考资料：! }- V1 N/ X* a/ y3 c4 S; L
Neuronal inhibition of the autophagy nucleation complex extends life span in post-reproductive C. elegans
3 D. F$ i( a* R0 H6 c' _" XWhy we did not evolve to live forever: Unveiling the mystery of why we age5 a/ R+ P% Z- v