网罗癌症干细胞“专杀”物质

细胞海洋

筛选能够特异性杀死上皮癌症干细胞（cancer stem cells CSCs）的药物在过去近乎不可能。因为这一类细胞在肿瘤细胞群中数量非常稀少，并且在培养基中很不稳定。
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2 w3 ]" O" _. q* f* u　　以往的研究发现，肿瘤中有一类能够促使肿瘤生长和复发的细胞，这一类细胞被称为癌症干细胞。9 B) x0 h/ Z% M5 }) y

# V4 n" g! m7 C6 [& ?. s4 a: P　　CSCs对许多现有的癌症疗法有抵抗性，包括化疗和放射疗法。如果一种疗法不能杀灭CSCs，就不能治愈癌症，因为CSCs能生存下来，并再生出新的肿瘤。5 U, {& M9 S% {+ a! o
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　　同时，也有研究发现：在正常的和肿瘤的乳腺上皮细胞群中，细胞的上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT)可以有效富集有类干细胞特性的细胞。这些结果证实，由正常和癌变的细胞群在经上皮一间质转化之后，也显示出对化疗的抗性有所增加。3 r  u7 s0 l3 ?, [  C
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　　最近，Piyush B. Gupta等基于上述已有的研究结果，建立了一种可以高通量筛选对CSCs具有特异毒性物质的方法。研究人员首先在实验室中培养出大量癌症干细胞，然后用1.6万种不同的化合物进行处理，从中筛选出了对乳腺癌干细胞具有选择毒性的数种化合物。其中一种钾离子载体salinomycin对乳腺CSCs的抑制作用，是临床常用的化疗药物paclitaxel的100倍。在小鼠实验中，salinomycin能抑制乳腺肿瘤的生长，导致肿瘤细胞在上皮组织中的分化增加（减低了其形成肿瘤和增殖的能力）。而且对直接取自患者的组织进行系统的基因表达谱分析的结果显示：salinomycin可阻止乳腺癌干细胞基因的表达。: O, x! a, f/ }# t! {+ P- D( O6 E

1 U! a  ]- F$ X# F) w% K　　这项研究证明：采用无偏向性的筛选策略，可以系统地鉴别特异以CSCs为靶标的化合物。这一方法可以扩展至其他上皮癌细胞类型，适于所有可以进行高通量筛选的试剂，包括RNAi、抗体、互补DNA过表达文库。9 ]2 o0 l$ j# p! W1 N" J) n
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　　实验还显示：使用salinomycin但不使用paclitaxel的治疗，可以使CSC基因中与预后较差（poor-prognosis）相关的肿瘤基因不被表达，进一步证实了培养基中的乳腺癌干细胞具有能够反映CSCs体内生物学状态的分子表型。  ?- U0 S2 `2 m& w

1 q* |+ C1 {0 }/ S6 c) a4 d　　这项研究为开发抗肿瘤疗法提出了新途径：筛选以癌细胞分化的特定状态为目标的药物。' |  n8 W. `8 V+ t2 L, Y' ]% Z- A
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　　未来可为个性化的治疗提供更多可能的选择，能够同时把肿瘤诊断当时癌细胞中的基因异常和分化状态纳入考虑。
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　　然而，也可以设想肿瘤中的非CSCs也可能以低但显着的速率转换成CSCs。杀灭肿瘤中的CSCs可能并不能完全抑制肿瘤的生长，因为非CSCs虽然生成肿瘤的能力较弱，但依然可以在相当长的时间内维持已有的肿瘤。这些可能减弱了只针对CSCs的药物的治疗应用。应对这些困难，一种策略是寻找同时以肿瘤中CSCs和非CSCs为作用目标的药物。或者，发展组合疗法，同时使用对CSCs有特异毒性的药物和特异针对非CSCs的药物。
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　　这项研究由美国麻省理工学院（MIT）和哈佛大学的研究者组成的联合团队完成。文章通讯作者之一是着名的遗传学家Eric S. Lander，是MIT和哈佛大学联合建立的Broad研究所的创始人之一，也是人类基因组计划领导者之一，美国科学院院士。到2008年为止，他以22篇高影响力的论文（被引9710次，每篇论文平均被引用441.4次）在以高影响力论文数量排名的科学家中名列首位。另外一位通讯作者是Robert A. Weinberg，同为美国科学院院士，是第一个发现肿瘤抑制基因的科学家，也是Whitehead生物医学研究所的创始人之一。