Nature Chem.：南开大学报道小环含氮骨架合成的重要突破

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Nature Chem.：南开大学报道小环含氮骨架合成的重要突破  U/ P4 Y+ Q2 b8 f: C
来源： X-MOL / 作者： / 2016-08-08
5 x7 g9 B$ g" x% g' L7 i含氮杂环骨架的构建在有机合成和药物化学中具有非常重要的意义。自然界中广泛存在着含氮杂环化合物，例如大家熟知的血红素、叶绿素以及生物碱类都有含氮杂环骨架，这些化合物在生物体内发挥着重要的生理作用。而高张力含氮杂环化合物的合成却一直是有机化学的一大挑战，这类化合物的合成对小分子药物研究有着非常重要的意义。% }/ B* K2 I, {; m% G! {: \
最近南开大学的陈弓、何刚团队在Nature Chemistry报道了高张力的苯并氮杂环丁烷的合成，首次通过分子内钯催化的C-H键胺化反应，廉价高效地制备多种苯并环丁烷类化合物。美国匹兹堡大学刘鹏教授为该研究提供了理论计算支持，也是论文的共同通讯作者之一。（Benzazetidine synthesis via palladium-catalysed intramolecular C-H amination. Nature Chem., 2016, DOI: 10.1038/nchem.2585）
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+ k5 X. k% R: t/ O( A  j" o4 W近几年，钯催化的C-H活化发展得如火如荼，其中导向基团的应用非常广泛。利用导向基团实现芳环邻位C-H键活化已是尽人皆知的反应，该策略也应用到了含氮杂环的合成。反应一般通过二价钯催化C-H键活化，然后在氧化剂作用下得到三价或者四价钯来促进还原消除得到产物（Scheme 1a）。该催化途径会存在很多竞争反应，特别是在制备高张力的氮杂四元环时，非常容易发生碳与配体的还原消除得到C-L键，而不能得到C-N还原消除的产物。陈弓、何刚团队通过使用新设计的氧化剂PhI(DMM)成功实现了突破，简单高效地制备苯并氮杂四元环类化合物（Scheme 1b）。: u& o$ Z* Z; J7 [$ J
  
. t& a6 i5 P; b# _6 S6 D/ b5 {Scheme 1. 图片来源：Nature Chemistry
+ Z. ^  V- e+ ?4 K至今，还没有小组报道苯并氮杂四元环1的合成，化合物1容易发生电环化反应得到化合物2。研究小组通过计算发现化合物1转化为化合物2的能垒仅为3.1 kcal mol-1（Scheme 2a）。虽然也有文献报道了N-取代基的苯并氮杂四元环，但却需要使用微波或者强碱等剧烈条件（Scheme 2b）。研究小组在之前的报道中使用picolinamide（PA）导向底物时能够顺利得到环张力较小的氮杂五元环（J. Am. Chem. Soc., 2012, 134, 3），而当作者尝试构建氮杂四元环时遇到了挑战。经过对反应条件细致的筛选，作者团队能够以7%的收率得到四元环产物5（Scheme 2c）。该反应中主要的副产物是C-OAc还原消除的产物4，计算化学显示化合物4比化合物5更加稳定（约26 kcal mol-1），所以接下来需要通过改变反应条件实现动力学控制，提高生成5的反应速率（Scheme 2c）。最近Gary和Sanford教授（Organometallics, 2011, 30, 6143），以及Schoenebeck教授小组（J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 1978）分别通过计算化学研究反应机理，首先生成四价钯中间体6，而产物5的生成可能经过羰基进攻苯环的五元环过渡态（Scheme 2d）。研究小组认为如果使用双齿的羧酸配体（得到中间体7），使羰基远离苯环，这样就可以降低C-OAc生成的速率，就有可能实现动力学控制得到氮杂四元环（Scheme 2d）。随后研究小组在Scheme 3c条件下，添加不同的双齿配体前体双羧酸化合物（Scheme 2d），但都没能增加四元环产物的生成。这可能是因为体系中存在OAc-，所以研究小组直接制备双羧酸高碘试剂（Scheme 2e）。令人高兴的是，使用由双羧酸8得到的氧化剂PhI(DMM)（9）时能够显著提高氮杂四元环产物5的收率，反应还得到了C-H酰化/脱羧产物11（Scheme 2f）。
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Scheme 2. 图片来源：Nature Chemistry, L/ u" R0 F% H# H+ [+ p- i
接下来研究小组对底物进行了拓展。在标准条件下，当导向基团邻位含有不同取代基时都能够顺利地得到氮杂四元环产物。从condition 3和condition 1的对比可以看出，PhI(DMM)相比PhI(OAc)2能够显著提高四元环产物的生成（Scheme 3a，3b）。反应中邻位含有芳基取代基时存在六元环产物的生成（Scheme 3c）；使用简单的芳环底物时，却没能得到四元环产物（25N）。
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$ K: Q6 m: w- s; h9 c: qScheme 3. 图片来源：Nature Chemistry
1 T! g  ]4 _% q; r1 l$ C随后研究小组使用氢氧化钠将氮上取代基脱除，首次得到了氮上不含取代基的苯并氮杂四元环26和27（Scheme 4）。% ~/ ]2 }& B# Q2 n3 \6 T  M
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Scheme 4. 图片来源：Nature Chemistry
, z; z! o; s1 t! M# l, E9 H最后研究小组通过计算化学方法，对反应机理进行了研究。现在很多文献报道了PA-导向的C-H活化机理，普遍认为反应经过在单金属的Pd(II)/Pd(IV)循环。而研究小组得到了双金属络合物的单晶A（三价钯），A很容易经过得到C-H活化生成环钯B，环钯B在氧化剂作用下得到四价钯C或C'，然后还原消除得到C-O或C-N产物。计算化学显示使用PhI(OAc)2得到的C中间体的C-O还原消除能累低（TS2），而使用PhI(DMM)得到的C'中间体的C-N还原消除的能累低（TS6）。然而，令人惊奇的是双金属钯络合物D和D'（三价钯）更加稳定（Scheme 5）。三价钯中间体TS4与TS8比四价钯中间体的TS2和TS6在能量上更加有利。虽然三价钯过渡态能量有利，但研究小组不能排除四价钯过程。
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# _1 o3 a# G  D. l% L5 u2 OScheme 5. 图片来源：Nature Chemistry
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研究团队首次报道了通过钯催化C-H键活化胺化反应高效制备苯并氮杂四元环产物的方法。反应通过生成高价钯中间体，利用双齿氧化剂PhI(DMM)实现突破，填补了氮杂四元环类化合物难于制备的空白，为小分子药物研究提供非常简便的方法。还通过计算化学研究了反应中间体，提出了三价钯的反应过程，为该领域拓展了新的空间。
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http://www.nature.com/nchem/journal/vaop/ncurrent/full/nchem.2585.html" B0 I9 \6 S* l) N