JVI：首次利用CAR-T免疫疗法杀死被HIV感染的细胞

小小C

2016年7月18日/生物谷BIOON/--一种在治疗癌症中取得不错结果的免疫疗法也可能能够被用来抵抗HIV---导致获得性免疫缺陷综合征的病毒。" ?. N" o, E) ]( j) V% C

' j& J. P% K1 x在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校AIDS研究所和AIDS研究中心的研究人员证实最近发现的抗体能够被用来产生一种特定类型的嵌合抗体受体（CAR）T细胞（CAR-T），然后就能够利用这种CAR-T杀死被HIV-1感染的细胞。相关研究结果发表在2016年8月那期Journal of Virology期刊上，论文标题为“HIV-1-Specific Chimeric Antigen Receptors Based on Broadly Neutralizing Antibodies”。
2 b1 g3 \+ b' T & U, h9 I5 W4 D. t" w5 v1 b+ r
CAR-T是对T细胞进行基因改造使得在它们的表面上产生靶向和杀死含有病毒或肿瘤蛋白的特异性细胞的受体而制造出来的。嵌合受体成为正在进行的研究基因免疫疗法如何能够被用来抵抗癌症的焦点。但是，论文通信作者、加州大学洛杉矶分校大卫-格芬医学院传染病系医学教授Otto Yang博士说，它们也能够被用来产生强大的抵抗HIV的免疫反应。' G3 S: w5 i) E5 W

7 }* ?6 O+ g! U0 j* a尽管人体的免疫系统起初确实对HIV作出反应并攻击它，但是这种对HIV的完全攻击由于这种病毒能够潜藏在不同的T细胞中和快速地复制而最终丧失殆尽，并对免疫系统造成破坏，从而让人体容易遭受一系列感染和疾病。科学家们一直在寻找增强免疫系统抵抗HIV的方法，如今，它似乎表明CAR-T就是被用来抵抗HIV的武器。9 i7 N8 j/ V% \. b9 w% h

( q+ V) G4 l9 ^Yang说，“我们获得新一代的抗体，将它们改造为人工T细胞受体，从而对杀伤性T细胞进行重编程而能够杀死被HIV感染的细胞。其他人已使用抗癌症抗原的抗体来制造抵抗癌症的人工T细胞受体，并且证实这有助于癌症治疗。” 加州大学洛杉矶分校是首次设计这种抵抗HIV的策略。) x2 G. K7 {9 V3 }* ]
9 \5 N, C8 o5 p
尽管将近10年来，这些受体已被用来抵抗癌症，但是自15年前利用这种技术治疗HIV的实验失败以来，研究人员首次尝试利用这种方法治疗HIV。这项新研究的不同之处在于它采用过去几年发现的新抗体。
- q) y% i+ F7 X3 s# @% r/ h! R & `% l: ?+ k3 g- c( _2 k
在这项新的研究中，研究人员使用了7种最近发现的“广泛中和抗体”，这些广泛中和抗体能够结合多种入侵的HIV毒株，而不是较早前分离出的往往只结合少数HIV毒株的抗体。这些广泛中和抗体被改造为具有抵抗广泛的HIV毒株的人工CAR-T细胞受体。在实验室测试中，研究人员发现所有的这种广泛中和抗体能够不同程度地指导杀伤性T细胞增殖、杀死被HIV感染的细胞和抑制被感染的细胞中的病毒复制。6 X/ V, h" k5 H1 \/ r
% G& U: i# O$ [. J
Yang注意到“在试管取得的成功并不一定适用于人体中”，因此下一步就是发现将这些抗体用于人体的策略。但是这种免疫疗法有巨大的希望在进一步的研究中向前进一步推进。

小小C

HIV-1-Specific Chimeric Antigen Receptors Based on Broadly Neutralizing Antibodies& z, M4 j6 R; N

9 q3 L$ F5 f% g8 m# W( J  F+ zAyub Ali, Scott G. Kitchen, Irvin S. Y. Chen, Hwee L. Ng, Jerome A. Zack and Otto O. Yang
- P4 K8 Z9 h! ~7 t* z  n 7 ?2 b0 S1 U/ M' [' f
doi:10.1128/JVI.00805-16& S. c; P. a, s. d. T; q/ f* P/ j
PMC:8 S+ @- s: I% v7 {6 W' }* v7 N
PMID:
1 D) s; ]( h( E- x/ {
$ `$ i" [; `6 W- j: p  B4 oAlthough the use of chimeric antigen receptors (CARs) based on single-chain antibodies for gene immunotherapy of cancers is increasing due to promising recent results, the earliest CAR therapeutic trials were done for HIV-1 infection in the late 1990s. This approach utilized a CAR based on human CD4 as a binding domain and was abandoned for a lack of efficacy. The growing number of HIV-1 broadly neutralizing antibodies (BNAbs) offers the opportunity to generate novel CARs that may be more active and revisit this modality for HIV-1 immunotherapy. We used sequences from seven well-defined BNAbs varying in binding sites and generated single-chain-antibody-based CARs. These CARs included 10E8, 3BNC117, PG9, PGT126, PGT128, VRC01, and X5. Each novel CAR exhibited conformationally relevant expression on the surface of transduced cells, mediated specific proliferation and killing in response to HIV-1-infected cells, and conferred potent antiviral activity (reduction of viral replication in log10 units) to transduced CD8+ T lymphocytes. The antiviral activity of these CARs was reproducible but varied according to the strain of virus. These findings indicated that BNAbs are excellent candidates for developing novel CARs to consider for the immunotherapeutic treatment of HIV-1.