竞争前伙伴关系——药物开发合作的新模式

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2016年5月19日讯 /生物谷BIOON/ --) i7 F) e' ]+ Z1 e" p
本期Nature杂志着重探讨了药物研发过程中的相关问题，生物谷小编对其中一篇题为“Competition: Unlikely partnerships”的文章进行编译，全文如下：' F$ Q7 ^  O) N2 x2 T
药物开发是一个既费时又到处都是死胡同的过程。药企巨头们选择在药物开发的早期阶段彼此合作，以此来推动药物开发，提高效率。
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泛素蛋白，正如这个名字所提示的，在几乎所有的活体组织中都能发现。泛素在衰老和损伤细胞的死亡过程中发挥重要作用，经过泛素化过程，泛素会连接到其他蛋白质上对其进行标记，促进蛋白质的降解。如果这一过程发生紊乱就会导致炎症，癌症或神经紊乱疾病的发生，如阿尔茨海默病。如果科学家们能够解开这种普遍存在的分子中蕴含的奥秘，或许可以找到治疗上述疾病的新药物靶标。( {0 y& i% Z6 e& M

( R( U5 d2 a2 h/ J& D( O制药公司目前已经成功开发出三种靶向泛素参与过程的药物，用于治疗多发性骨髓瘤：这三种药物分别是bortezomib，carfilzomib以及ixazomib。但是由于泛素化系统包含许多组成成分，其中包括2种泛素激活酶，大约40种泛素结合酶以及大约600种泛素连接酶，因此可能还有许多许多治疗靶点等待开发。既然有这么多东西需要研究，英国邓迪大学的研究人员就选择与6家制药公司进行合作，分享他们的资源和研究发现，希望在新药开发方面能够更进一步。8 \. f! f+ |6 O1 x
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这是在制药公司产生竞争前建立的一种合作关系，他们彼此合作，通常还会有学术界的研究人员参与，并得到政府资助，共同解决问题找到治疗方法。这种方式的目的在于共同分担早期研发阶段的花费，比如发现生物标记物或者疾病信号通路，这些都是药物开发的重要基础。掌握了这些基础发现以后，各个公司就能够进一步寻找可以成药的特异性分子，闭门研究开发专利性治疗药物。
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除了共同承担研究经费，这样的伙伴关系还有助于扩大生物学信息的收集，比如人群DNA测序的结果。来自诺华生物医学研究所的一位专家表示：“生物信息的收集是一项庞大的工作，没有哪家公司或者研究机构能够单独完成。”如果学术界和企业界的研究人员能够分享资源和技能，有可能会提高效率，加速多种疾病治疗药物的研发。  a9 i  T2 K1 n2 I

; `2 g- z# p2 s, e失败的代价
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' P; W  o$ b! ~( K$ P" C1 e& X大多数候选药物最后都无疾而终。2004年美国FDA进行了估算，只有8%的化合物能够进入1期临床，最终投放市场，其中包括许多研发过程超过10年的药物。2015年美国药品研究与制造商协会给出了新的数据，能够进入临床并问市的化合物不超过12%。21世纪头十年里，开发一款药物的平均花费为26亿美元，而在上世纪90年代该费用仅为10亿美元。8 ]! W) a' h: X. |( Y

! ?4 @! O8 @+ ?7 j0 M1 c  J竞争前伙伴关系是大大提高药物开发效率的一种方式。对于参与者们来说，这种合作关系能够帮助他们节省一大笔重复研究浪费的费用。每家公司都在悄悄地进行各自的研究，常常将失败研究的结果按下不予发表，这就意味着其他公司可能会按照相同的路径进行研究，并且最终一无所得。一位分子生物学家表示：“如果十家公司选择相同靶点同时进行阿尔茨海默病的研究，一旦研发失败就会有十倍投资石沉大海。”在2009年，据估计有85%的研究被废止（相当于每年全世界浪费掉1700亿美元），其中至少会有一部分是由于研究失败或冗余而废止。3 y: J5 X* D* ~" e; T. P( Z+ H, \
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更大的开放性有助于减少重复研究造成的资金浪费情况，节省资金，同时还可以使病人免于参与一些注定失败的临床研究。与此同时，竞争前伙伴关系带来的真正前景在于提高我们对隐藏在特定生理过程下的生物学机制的认识。7 j" t; J( @1 y! U4 X$ U6 N

! J+ m# x5 H' g1 x" k3 g" Q3 ~0 h1 F5 gDSTT（Division of Signal Transduction Therapy）可能是运作时间最长的合作项目，该项目由AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline等公司以及20余个学术研究团队组成，最早形成于1998年。在各家公司达成的协议中规定，所有未发表数据都在合作者之间共享，包括试剂，技术以及技术秘诀。参与项目的教师以及学生虽然都基于合作研究得出的实验数据发表文章，但是仍然必须签署保密协议，保证各公司的知识产权。文章草稿首先在一个私密网站上共享，如果有任何一个项目成员想要在信息公布之前进行开发以及获得专利权，都有45天时间请求9个月的延迟发表。不过这种情况比较少见，延迟时间也没有说起来那么长。
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& |2 x; }  ~( [3 K& e与之相比，另外一个合作项目SGC则没有论文延迟发表的规定，项目成员以及公众几乎能够同时获取实验数据。SGC的建立者，多伦多大学的蛋白生化学家Aled Edwards认为这种开放性能够加速对科学的研究。SGC的成员们都有不同的特长，学术研究人员擅长进行基础研究，而参与项目的药企公司更注重研究有希望投放市场的治疗药物，他们不擅长进行候选药物的高通量筛选，但是也不会花费过多时间进行基础科学研究。) M; K# y- \" V0 Y2 q
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不触及价格点' Y" P& J5 C5 A; A3 O; c

" [+ \+ \6 G" v, O7 ^5 _虽然竞争前伙伴关系是药物开发过程中一种很具前景的方式，但是这可能对整个研发过程的花费几乎没有什么影响。这主要是因为一旦进入临床试验阶段，大多数候选药物最终都会失败，而非在基础研究阶段。以SGC来说，该合作项目主要进行蛋白质结构研究，在整个药物开发过程中花费相对较少。
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7 F5 Y1 Z3 S* a  e# kEdwards以及另外一位牛津大学的转化医学专家力推另外一种叫做Arch2POCM的合作关系，希望将关于几个药物靶点的竞争前合作推广到II期临床阶段，这样药物开发失败的风险就会出现实质性降低。但是这样的合作关系会导致药企公司对化合物和相关信息的知识产权问题产生担忧。
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另外一种维持公司之间开放性，进一步推动药物开发过程的方式就是通过改变财政奖励。来自埃默里大学的知识产权专家表示，目前的专利法支持公司严格保护他们的知识产权，因为他们一旦失去专利保护，就可能随之失去一款成功药物带来的巨大利润。专利系统并没有将开放性合作关系考虑在内，因此如何进行知识产权共享的机制也并没有植入该系统。一种可能的解决办法就是立法者创立一种正当使用的概念，类似于一种允许人们从小说或歌曲中引用部分片段，但同时并未侵犯版权的情况。通过这种方式，公司之间或许愿意分享他们研究发现中的一些部分，同时不用放弃知识产权。1 J. H7 b/ }& z0 f9 J

  d) A4 o1 Y8 k8 b& {2 Z即使药企公司之间的合作不能进一步扩展，竞争前伙伴关系仍然对药物开发有积极影响。一些公司的专家也表示，这样的合作确实加快了他们的项目进度。这些努力推动了基础研究向应用方向的转化。