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在长期记忆中去除SCOP的蛋白酶+ W8 p# }% `# S+ E
7 d" u, c N5 {( j% H m& }Vadim Y. Bolshakov. U% \ m6 x% H' V. y: X
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Cell, Vol. 128, 1029—1030, March 23, 20077 V/ @; v5 _+ z' B( v* {3 x
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$ U; N: Q! O1 D( a |9 J9 s ERK1/2 MAP激酶(MAPK)信号传导途径对长期记忆的形成非常重要。Shimizu等在本期Cell提供了有关MAP激酶信号传导途径调节的深入研究。他们证实MAP激酶的活化是通过需钙蛋白酶对SCOP（超交叉细胞核昼夜摆动蛋白）进行需钙降解来完成的。9 h0 A; `1 ~: i, U) f2 A0 d
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+ S1 z5 v: L3 j5 M2 f" K0 |0 O" E) Z 尽管我们的大脑持续不断地遭受信息轰炸，但它能保持对过去事件的记忆。通过许多实验室的艰苦努力，研究人员已鉴定出与刺激引发的突触重建和神经元可塑性有关的信号传导途径，它们对获得和保持记忆（包括终身记忆）是必需的。刚刚获得的记忆不稳定，为了长期储存必须使记忆稳定化。在与记忆巩固有关的许多生化途径中，ERK1/2促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号级联对长期记忆的建立特别重要。; U1 T/ _: x) [, x
r; v# n- l% G4 x, o* v ERK信号传导在神经元中如何活化已得到精确鉴定。由NMDA类谷氨酸受体或电压控制钙离子通道介导的细胞外钙离子浓度的活性依赖增加，被认为用来启动一系列分子反应，导致Ras（一种小GTPase）的GTP结合活性形式的数量增加。Ras-GTP促使ERK1/2活化。活化的ERK1/2使几个转录因子[包括cAMP响应元件(CRE)结合蛋白(CREB)]磷酸化并活化。CREB促使突触持续修饰所需要的基因转录，为学习提供可能的细胞底物。Ras-ERK途径的活化也能促进AMPA受体转录，增加这些受体在在突触表面的表达，在长期突触可塑性中发挥作用，对记忆获得也有一定作用。但在记忆过程中，Ras-MAPK介导的信号传导的许多方面尚未被揭示。Shimizu等在本期Cell中发表的重要研究揭示了在哺乳动物脑中的一个新的依赖于MAPK信号传导的调节机制。! n4 @1 v/ Y# o0 ?( A
9 \: S. H8 l+ @' ] R% X Shimizu及其同事以前曾观察到SCOP（超交叉细胞核昼夜摆动蛋白）与Ras的同源异构物K-Ras相互作用，抑制ERK1/2 MAP激酶的去极化诱导的活化。SCOP是在研究下丘脑超交叉细胞核(SCN)中以昼夜方式表达的基因时发现的。SCOP也在整个大脑（包括海马）中表达，但是除了在SCN，它的活性在其他部位没有昼夜摆动。SCOP的富亮氨酸重复结构域与无GTP的Ras结合，使Ras处于无核苷酸状态，因此能抑制Ras的活化。Shimizu等进一步拓展了他们的早期发现，证实在培养的海马神经元中，SCOP可阻止Ras-MAPK级联的活化，并可抑制由神经营养因子BDNF诱导的并由CRE介导的转录。与SCOP在CRE介导的转录中的抑制作用相吻合的是，用siRNA对内源SCOP的表达进行抑制，可在BDNF刺激的或无刺激的神经元中增加CRE介导的转录。SCOP的这种功能是否与神经元可塑性和学习有关？为了回答这个问题，Shimizu等研究了SCOP对诱导可塑性的刺激起响应时的状态。在进行了增加细胞外钙离子浓度的刺激之后，SCOP在海马神经元中部分降解。此外，在对由BDNF、NMDA或KCl引起的去极性的刺激起反应时，SCOP在培养的脑皮质神经元中的水平也有所下降。控制SCOP水平的调节机制并不是只在海马中才有。; s* B7 @1 m, H! J; ~5 c8 K }! Y7 i
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SCOP的降解如何对神经元活性起响应？Shimizu等使用选择性药理试剂，测出在神经元中钙诱导的SCOP降解是由钙刺激的需钙蛋白酶介导的。需钙蛋白酶的抑制作用引起由刺激启动的MAPK的活化减少。Ras-MAPK级联的活性依赖激活需要有需钙蛋白酶介导的SCOP水平的下降。Shimizu等揭示了上述机制的重要性。他们证实一种依赖于海马的学习形式伴随有SCOP的下降，并伴随有ERK的平行增加。此外，通过将需钙蛋白酶抑制剂注射到CAI海马区域可阻断学习诱导的SCOP下调和ERK上调。) L) O. f" J( N: v) v, r
8 @" p" ?5 T0 V: a2 P4 U 由于SCOP是Ras-MAPK信号途径的负调节子，Shimizu等进一步探讨了SCOP是否在记忆中起作用。为了测试这个观点，他们分析了有遗传改变并在前脑超量表达SCOP的小鼠。SCOP的超量表达抑制与学习有关的ERK活化，导致对新事物的长期记忆受损，但短期记忆（在行为训练后立即测定记忆）正常。然而，SCOP对记忆的调节反应可专一性针对特定的学习形式，因为SCOP的超量表达不影响前后恐惧调节（这是另一种依赖于海马的学习形式，MAPK信号传导级联与这种学习形式有关）。在长期记忆中由SCOP进行的Ras-MAPK途径的调节是否是普遍现象还是一个悬而未决的问题。要回答这个问题，必须研究MAPK信号传导参与的、依赖于海马的记忆形式。SCOP控制记忆力巩固的专一性是怎样产生的还有待漓清。Shimizu等使用的特定行为范例，即新事物的识别，除了海马，还与几个不同的脑区域有关。值得注意的是，最近的研究证实事物识别记忆的巩固可能依赖于鼻皮层中的活性。需钙蛋白酶抑制剂（在对照小鼠中的CAI海马区进行双向注射）阻断新事物记忆的能力充分说明了在长期记忆机制中，海马区域的需钙蛋白酶启动的SCOP降解作用十分重要。一般可认为这些发现提出了脑的特定亚区域可能调节记忆的巩固。* Y0 J3 i; F! M9 v$ @
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在脑中有两种需钙蛋白酶的同源异构体，称为需钙蛋白酶I和需钙蛋白酶II，其主要不同在于对钙的灵敏性，它们的激活分别需要微摩尔和毫摩尔的钙离子浓度。需钙蛋白酶与许多细胞生物学和生理学过程有关，包括长期（作用）增强和记忆形成。需钙蛋白酶有多种底物，如离子通道、受体、激酶、细胞骨架蛋白等。需钙蛋白酶可能也受活性依赖调节，如果确实如此，鉴定控制其活性和丰度的途径将加深我们对需钙蛋白酶在脑中的功能的理解。需钙蛋白酶的活性过高与某些病理现象（如老年痴呆症）有关。由于缺少需钙蛋白酶的专一性标靶，因此它在与SCOP（依赖于钙的蛋白水解）有关的学习机制中的作用显得特别重要。有关的新研究支持这样的观点：活性诱导的神经元外钙离子流入的时空特性，决定在学习行为的神经环路中信号传导途径的专一性及其活性的延伸。Shimizu等在我们有关记忆怎样长期存在的知识中加入了一个新方向。尽管还有许多问题，但这项研究使我们对构成记忆保存的基本分子机制有了更深的理解。
0 Q' e- C* n1 x2 ]/ A本文转自建人先生原创，感谢 |
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发表于 2009-4-28 21:16
发表于 2015-7-5 17:54
