肺癌免疫治疗的检测：PD-L1的免疫组化检测是否合理？

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' A. q6 Y- k; S9 S$ q- y& ]【Journal of Thoracic Oncology】* p' Q6 M) P# l
肺癌免疫治疗的检测：PD-L1的免疫组化检测是否合理？
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2 Y% v1 v2 q7 t; ~6 [作者：张晨雷
0 k* s8 J$ c9 C/ WKey point：抗PD-L1的免疫组织化学（IHC）可能是筛选患者做免疫治疗的生物学标志物。PD-L1/PD-1 免疫组化的可信度还需要进一步验证，目前没有任何一种检测方案得到过充分验证。0 M" f1 P! L. q* b" m
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肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，每年新确诊肺癌患者达到160万，肺癌同时也是癌症患者死亡的首要病因，每年有140万的人口死于肺癌。1 _1 e! A; U5 B+ x

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5 O$ d6 @, X# _* D5 e4 D" g1 `" j程序性死亡 1（PD-1）受体是一种抑制性 T 细胞受体。CD4 和 CD8 淋巴细胞，Tregs，B 淋巴细胞和 NK 细胞上均表达 PD-1 受体。已知的 PD-1 的配体包括 PD-L1（或 CD274，B7-H1）和 PD-L2(CD273，B7-DC)。PD-1 与 PD-L1 或 PD-L2 会引起细胞因子的生成减少，减少细胞增殖和细胞溶解。在多种肿瘤中，肿瘤浸润 T 淋巴细胞（TILs）的 PD-1 的表达上调，然而许多肿瘤的 PD-L1 表达也增多。因此可以推测其机制为肿瘤细胞能够诱导 T 细胞失能，避免 APCs 提呈能够识别肿瘤的肿瘤抗原。PD-1 拮抗剂包括 PD-L1 抗体，如 nivolumab，lambrolizumab 和 pidilizumab，以及融合蛋白 AMP-224。Nivolumab 为完全的人 IgG4 单克隆抗体，尚无可检测的依赖细胞毒性的抗体（ADCC）。- ?" K" r$ r+ c$ t1 r) L0 T' {* }

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! M4 j9 A3 ^2 K) O8 C8 m" t程序性死亡受体配体 1（PD-L1，B7-H1）, 为 PD-1 的配体，属于 B7 超家族的一员，参与免疫应答的负性调节。T 细胞、B 细胞、巨噬细胞和树突状细胞可表达 PD-L1，在包括 NSCLC 在内的许多实性肿瘤中，PD-L1 的表达上调。由于细胞因子，如 IL-4、IL-10、INF-а、-B 或 -γ，的诱导，PD-L1 会激活 T 细胞上的 PD-1，并且下调 T 细胞效应器的功能，同时是肿瘤细胞得以侵入宿主免疫监控的机制之一。27-57.5% 的 NSCLC 细胞表达 PD-L1，并且 PD-L1 存在于细胞膜和 / 或细胞浆中。在肉瘤样 NSCLC 中，PD-L1 的表达比例为 69%，远高于普通 NSCLC 的 27%。
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% F$ N- x7 q5 `8 y8 S# q; }PD-L1 对预后的影响尚不清楚，各种结果之间相互矛盾。结果的差异可归因于不同研究中检测 PD-L1 表达和对其进行评分的方法学存在差异。6 J5 a( S6 E* L. c0 H5 l9 `
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PD-1和PD-L1抗体在肺癌的临床治疗上有很好的前景。抗PD-L1的免疫组织化学（IHC）可能是筛选患者做免疫治疗的生物学标志物。但是，现在至少有四种疗法，每种疗法都有不同PD-L1免疫组化试验，对此病理学家和肿瘤学家都很困扰。PD-L1的各种检测方法存在互相矛盾之处，PD-L1的表达目前还不是一种明确的生物标志物。
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大多数研究报告显示在PD-L1 IHC阴性病例中其反应率为3–20%。大多数研究评估肿瘤细胞PD-L1的表达，把膜染色作为最有意义的。不同的方法用不同的抗体和不同的临界值判断其表达阳性与否，目前尚无统一标准。PD-L1 表达越多，受益机会就越大。PD-L1/PD-1 免疫组化的可信度还需要进一步验证，目前没有任何一种检测方案得到过充分验证。虽然目前免疫治疗的检测仍没有像EGFR检测那样，但免疫治疗检测的前景是光明的，免疫靶向药物能否像EGFR-TKI那样蓬勃发展，我们拭目以待。( j" {% d) a! c% E7 A
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免疫治疗仍存在需要解决的问题：
# M0 J# c& [7 B% d0 m+ P% d+ PPD-1和PD-L1——哪个靶点更好？8 `8 ~& p( }* v7 K8 Q$ b' N
2.最佳治疗持续时间多长，1年，2年还是直到疾病进展？. y8 i; X( r9 y" V: h. X
3.可应用PD-L1的阴阳性来指导治疗吗？不同试验中不同的标准、PD-L1阴性的非小细胞肺癌中观察到的缓解情况
" R( ?; S8 m& `6 O4.联合治疗——剂量、安全性、顺序和维持治疗6 t# K5 V4 L3 W$ K
5.其他的生物标志物——肿瘤浸润淋巴细胞、免疫基因特点、T细胞耗竭4 w6 D, O9 R8 z
6.抵抗产生的机制是什么？( n) Y0 ~) N0 w1 U

. B! r8 e" `' Q) s- QA：鳞癌细胞表现了强阳性的PD-L1表达。
4 Y( F" ^# g& E7 I( X: [B：中心的肿瘤细胞呈阴性，但在肿瘤细胞基质中的巨噬细胞及其它免疫细胞呈阳性。
6 }2 q9 L8 N. a! oC：大部分肺泡的巨噬细胞呈阳性。
& y& f3 |+ I; N( ^D：腺癌细胞表现为PD-L1表达阴性。
4 g* U0 Y8 {4 ~) b5 N+ s2 H文章来源：
: G$ \! n0 F, R8 J  }Keith M. Kerr et al. Programmed Death-Ligand 1 Immunohistochemistry in Lung Cancer In what state is this art? J Thorac Oncol. 2015;10: 985–989" i# w( Y7 A9 V1 N