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肺癌免疫治疗的检测:PD-L1的免疫组化检测是否合理?

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发表于 2015-7-14 11:50 |显示全部帖子
本帖最后由 细胞海洋 于 2015-7-14 14:34 编辑
! C( q& H, }0 \/ h: l! w7 _1 b$ A7 U$ u8 N  ^2 M- b4 C; ~- `
【Journal of Thoracic Oncology】
" u! P; _6 I% c  t. V2 i肺癌免疫治疗的检测:PD-L1的免疫组化检测是否合理?: @+ K& I+ R$ e. V$ S" o: k: }

5 |3 ^6 s. m5 S* R# `4 }5 s/ O8 d作者:张晨雷+ L) J* O) q5 j8 P3 p
Key point:抗PD-L1的免疫组织化学(IHC)可能是筛选患者做免疫治疗的生物学标志物。PD-L1/PD-1 免疫组化的可信度还需要进一步验证,目前没有任何一种检测方案得到过充分验证。+ e6 z' x; S0 ]5 B9 B

% g. ]- [0 k9 j/ |& z( f肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,每年新确诊肺癌患者达到160万,肺癌同时也是癌症患者死亡的首要病因,每年有140万的人口死于肺癌。
8 v; {7 P! K& _+ D' Y$ D  f+ V$ y# h) F6 L6 E' b2 f. s& J8 y
PD-1
7 X. p1 F6 n; d: S$ z. h: n2 u8 U: @程序性死亡 1(PD-1)受体是一种抑制性 T 细胞受体。CD4 和 CD8 淋巴细胞,Tregs,B 淋巴细胞和 NK 细胞上均表达 PD-1 受体。已知的 PD-1 的配体包括 PD-L1(或 CD274,B7-H1)和 PD-L2(CD273,B7-DC)。PD-1 与 PD-L1 或 PD-L2 会引起细胞因子的生成减少,减少细胞增殖和细胞溶解。在多种肿瘤中,肿瘤浸润 T 淋巴细胞(TILs)的 PD-1 的表达上调,然而许多肿瘤的 PD-L1 表达也增多。因此可以推测其机制为肿瘤细胞能够诱导 T 细胞失能,避免 APCs 提呈能够识别肿瘤的肿瘤抗原。PD-1 拮抗剂包括 PD-L1 抗体,如 nivolumab,lambrolizumab 和 pidilizumab,以及融合蛋白 AMP-224。Nivolumab 为完全的人 IgG4 单克隆抗体,尚无可检测的依赖细胞毒性的抗体(ADCC)。4 k5 X, w- x1 Z8 @5 w& e
1 a0 q8 W( P* k- ]" h: P% n
PD-L1
+ o: w3 U' P: A. \# r程序性死亡受体配体 1(PD-L1,B7-H1), 为 PD-1 的配体,属于 B7 超家族的一员,参与免疫应答的负性调节。T 细胞、B 细胞、巨噬细胞和树突状细胞可表达 PD-L1,在包括 NSCLC 在内的许多实性肿瘤中,PD-L1 的表达上调。由于细胞因子,如 IL-4、IL-10、INF-а、-B 或 -γ,的诱导,PD-L1 会激活 T 细胞上的 PD-1,并且下调 T 细胞效应器的功能,同时是肿瘤细胞得以侵入宿主免疫监控的机制之一。27-57.5% 的 NSCLC 细胞表达 PD-L1,并且 PD-L1 存在于细胞膜和 / 或细胞浆中。在肉瘤样 NSCLC 中,PD-L1 的表达比例为 69%,远高于普通 NSCLC 的 27%。
: h: D0 @- b! i/ D) I; W
0 \0 h& D$ c: F( Y' a% m) \3 r8 kPD-L1 对预后的影响尚不清楚,各种结果之间相互矛盾。结果的差异可归因于不同研究中检测 PD-L1 表达和对其进行评分的方法学存在差异。0 ?8 _- H- b; ?

: e, h+ |9 L/ o' m6 IPD-1和PD-L1抗体在肺癌的临床治疗上有很好的前景。抗PD-L1的免疫组织化学(IHC)可能是筛选患者做免疫治疗的生物学标志物。但是,现在至少有四种疗法,每种疗法都有不同PD-L1免疫组化试验,对此病理学家和肿瘤学家都很困扰。PD-L1的各种检测方法存在互相矛盾之处,PD-L1的表达目前还不是一种明确的生物标志物。
! A# s* Z$ r+ A" O9 O5 C5 T+ }$ Z0 Y. \# o1 p
大多数研究报告显示在PD-L1 IHC阴性病例中其反应率为3–20%。大多数研究评估肿瘤细胞PD-L1的表达,把膜染色作为最有意义的。不同的方法用不同的抗体和不同的临界值判断其表达阳性与否,目前尚无统一标准。PD-L1 表达越多,受益机会就越大。PD-L1/PD-1 免疫组化的可信度还需要进一步验证,目前没有任何一种检测方案得到过充分验证。虽然目前免疫治疗的检测仍没有像EGFR检测那样,但免疫治疗检测的前景是光明的,免疫靶向药物能否像EGFR-TKI那样蓬勃发展,我们拭目以待。
1 B, v% g* t% |9 ~+ x, t2 g  `! e( c* Y; B4 l1 |7 h( X( P
免疫治疗仍存在需要解决的问题:4 i: ^; F6 O; |  p% X; N; r
PD-1和PD-L1——哪个靶点更好?
2 C. V2 w/ u; x9 U% ]- \4 Z2.最佳治疗持续时间多长,1年,2年还是直到疾病进展?/ s! g2 j& D* C, h+ h* e
3.可应用PD-L1的阴阳性来指导治疗吗?不同试验中不同的标准、PD-L1阴性的非小细胞肺癌中观察到的缓解情况+ Q( ]! }" _5 S* b4 H9 Q3 T, q3 h/ k
4.联合治疗——剂量、安全性、顺序和维持治疗
3 {6 z: V9 u+ ]$ E5.其他的生物标志物——肿瘤浸润淋巴细胞、免疫基因特点、T细胞耗竭7 ]0 B, A# P4 u2 A0 [! V$ j. T
6.抵抗产生的机制是什么?
/ l5 ~- o, G+ s* t9 D
# K3 U) {# _) v. u' B3 [/ sA:鳞癌细胞表现了强阳性的PD-L1表达。
6 v+ u, d( f6 g& MB:中心的肿瘤细胞呈阴性,但在肿瘤细胞基质中的巨噬细胞及其它免疫细胞呈阳性。
# u& E4 Y% m) n1 w! @" D& B& u* LC:大部分肺泡的巨噬细胞呈阳性。. C- B' J% K; O
D:腺癌细胞表现为PD-L1表达阴性。
, a, h! N% I1 U& Q文章来源:  }+ i3 f" m% K
Keith M. Kerr et al. Programmed Death-Ligand 1 Immunohistochemistry in Lung Cancer In what state is this art? J Thorac Oncol. 2015;10: 985–989
. q- w/ Q& |. z* w# r4 x
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