间充质干细胞免疫抑制作用之——Soluble Cytokine

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间充质干细胞的免疫抑制功能需要可溶性细胞因子的预先刺激) R7 p9 s( W  R+ \# n1 t0 a0 e
06年的Stem Cell【5】和07年的Cell Stem Cell【6】分别证实：MSC介导的免疫抑制作用需要免疫细胞预先分泌促炎性因子干扰素伽玛（IFNγ）（亦可随机辅以TNFα,IL-1α或IL-1β）。翌年， European Journal of Immunology【7】跟进验证：体内模型也是如此——T细胞IFNγ表达缺陷的GVHD患者对MSC无应答，且移植前用IFNγ处理MSC，可提高其五倍的抑制活性。+ {) m7 Z0 d9 g/ ?  \+ W
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间充质干细胞的免疫抑制作用由可溶性因子介导7 Q5 p. l# M3 x
这些因子中吲哚胺加双氧酶（IDO）无疑最为惹眼【8，9】。在IFNγ刺激下，IDO代谢色氨酸产生犬尿氨酸，引发局部色氨酸缺乏并导致代谢产物的积累，而色氨酸的异化代谢与T&NK细胞增殖密切相关。正常情况下MSC支持B细胞生长，但是在炎性环境中（IFNγ存在的时候），便抑制B细胞生长——IDO的影响主要是通过消耗色氨酸生成犬尿氨酸而非通过色氨酸缺失【10】。然而也有研究【11】表明同时缺乏IFNγ受体1和IDO的MSC仍有强大的免疫调节能力，这主要归因于胰岛素样生长因子（IGF）结合蛋白。与人MSC相比，IDO活性的缺失常见于小鼠MSC的报道【13，14】。既然IFNγ如此重要，那么没有行不行？09年Stem Cell报道【12】MSC表面的Toll样受体（TLR）可以在缺少IFNγ的时候自分泌IFNβ信号环，以发挥其免疫抑制活性。这种信号环依赖于蛋白酶R且能够诱导IDO，且诱发的免疫抑制反应不依赖犬尿氨酸。! R$ _8 Q" w2 s
鼠类MSC合成可诱导性一氧化氮合酶（iNOS）并分泌NO，可以强力抑制T细胞增殖。NO是一种影响巨噬细胞和T细胞功能的气态生物活性复合物【15】。在IFNγ、TNFα、IL-1α或IL-1β刺激后，小鼠MSC诱导表达iNOS。而iNOS缺失小鼠的MSC，对T细胞增殖的抑制能力有所下降【6】。人MSC的iNOS mRNA表达水平极低，研究者也未曾检测到人MSC分泌NO。事实上，不同种群拥有不同的免疫抑制机制——人类MSC以IDO为主要作用分子，而小鼠则依仗于一氧化氮【14】。
& I7 @$ y2 E5 Y7 D" I* G$ V+ U3 f前列腺素E2（PGE2）同样与MSC免疫抑制活性相关。PGE2是花生四烯酸代谢的一种产物，后者为一种强力免疫抑制剂，可抑制T细胞有丝分裂以及IL-2生成。在IFNγ或TNFα刺激后，MSC分泌更多的PGE2【16】。MSC来源的PGE2刺激巨噬细胞生成IL-10【17】，并阻断单核细胞向树突状细胞分化，尽管研究者们认为IL6在MSC介导的DC分化抑制中发挥了作用，但是更确切的数据【18】显示PGE2（而非IL6）是更关键的介导物。
8 x/ M& e& ^* k另一种MSC分泌因子——白介素6（IL-6），有报道【13，19】称其涉及抑制单核细胞向DC细胞分化，降低DC对T细胞的刺激能力。同时，也有报道【20，21】证实MSC IL-6的分泌可以延迟淋巴细胞和嗜中性粒细胞的凋亡，如此说来，MSC分泌的IL6是一把双刃剑，既具有免疫抑制作用，特定条件下也具有潜在促炎效应。# t, s: V; g6 T, z! u, t1 y
其它调节因子——像转移生长因子贝塔1，肝细胞生长因子，亚铁血红素氧化酶1和白血病抑制因子——均在MSC活化时生成【16，22，23，24】。MSC分泌的HLA-G5最近也被证实【25，26】可以抑制T细胞增殖，抑制自然杀伤细胞毒性和T细胞毒性，并且能够促进调节T细胞的生成。MSC和活化T细胞接触后T细胞分泌IL-10，从而刺激MSC释放可溶性HLA-G5。, j% P% n* W, J" p" g( W

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2010 Stem Cell

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* ~. `) s$ i: G- [% ^文献
5 ?" f) I% d6 T: ?【5】   
3 f5 ]9 T4 p4 o/ R" Q$ D2 W0 phttp://www.stemcell8.cn/thread-45354-1-1.html5 A2 D% n$ T$ T% P  \
【6】   
- A2 {: q- ~. _; @& \http://www.stemcell8.cn/thread-45537-1-1.html
6 X8 m- Q& E, T) Y6 ^  K' |: j2 D【7】  
+ Y! Q( _$ C  r; ?【8】   
# f# N5 a. g1 C$ R; e7 F, ?http://www.stemcell8.cn/thread-45995-1-1.html% R1 X' M( N( M
【9】   4 R+ C% ^- t2 R9 `- K
http://www.stemcell8.cn/thread-45997-1-1.html2 s+ R, [' ~% s2 n* i5 s
【10】 / S; H; t0 n3 @& y
http://www.stemcell8.cn/thread-46281-1-1.html% Z6 p: r0 |; S' M/ S+ t
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8 y! m5 Z) N  ]【12】 % ?+ m! ?  p1 o
http://www.stemcell8.cn/thread-46686-1-1.html4 c  V$ C1 V  p! ?2 T( S; H: J
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! p# b" e: M; s! \  F. p: `http://www.stemcell8.cn/thread-46742-1-1.html! q! p. P8 T& m* |+ s
【14】
% v+ s* ]0 p9 N& C6 @# P0 Z1 ^, n( S/ khttp://www.stemcell8.cn/thread-46822-1-1.html  A3 l0 K" K3 p
【15】
; m% J" B# X/ \$ _http://www.stemcell8.cn/thread-46855-1-1.html
# l$ Z% y  R- G' s% W7 t+ z, H【16】
  [' c6 l9 j1 r, l/ Z, O% h" khttp://www.stemcell8.cn/thread-46969-1-1.html" L5 ^) X) `( a% |5 k6 J# ^
【17】
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6 M) B% y* I* W7 w* m" n3 |( v9 R【19】 7 B; R' X$ X& B/ d9 M' @
http://www.stemcell8.cn/thread-47243-1-1.html
8 v; e2 z4 h% M5 e) T! y【20】
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