间充质干细胞免疫抑制作用之——Soluble Cytokine

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间充质干细胞的免疫抑制功能需要可溶性细胞因子的预先刺激. L& k' O9 v8 b3 I# N3 N
06年的Stem Cell【5】和07年的Cell Stem Cell【6】分别证实：MSC介导的免疫抑制作用需要免疫细胞预先分泌促炎性因子干扰素伽玛（IFNγ）（亦可随机辅以TNFα,IL-1α或IL-1β）。翌年， European Journal of Immunology【7】跟进验证：体内模型也是如此——T细胞IFNγ表达缺陷的GVHD患者对MSC无应答，且移植前用IFNγ处理MSC，可提高其五倍的抑制活性。
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这些因子中吲哚胺加双氧酶（IDO）无疑最为惹眼【8，9】。在IFNγ刺激下，IDO代谢色氨酸产生犬尿氨酸，引发局部色氨酸缺乏并导致代谢产物的积累，而色氨酸的异化代谢与T&NK细胞增殖密切相关。正常情况下MSC支持B细胞生长，但是在炎性环境中（IFNγ存在的时候），便抑制B细胞生长——IDO的影响主要是通过消耗色氨酸生成犬尿氨酸而非通过色氨酸缺失【10】。然而也有研究【11】表明同时缺乏IFNγ受体1和IDO的MSC仍有强大的免疫调节能力，这主要归因于胰岛素样生长因子（IGF）结合蛋白。与人MSC相比，IDO活性的缺失常见于小鼠MSC的报道【13，14】。既然IFNγ如此重要，那么没有行不行？09年Stem Cell报道【12】MSC表面的Toll样受体（TLR）可以在缺少IFNγ的时候自分泌IFNβ信号环，以发挥其免疫抑制活性。这种信号环依赖于蛋白酶R且能够诱导IDO，且诱发的免疫抑制反应不依赖犬尿氨酸。
. ?- B# m7 X) q鼠类MSC合成可诱导性一氧化氮合酶（iNOS）并分泌NO，可以强力抑制T细胞增殖。NO是一种影响巨噬细胞和T细胞功能的气态生物活性复合物【15】。在IFNγ、TNFα、IL-1α或IL-1β刺激后，小鼠MSC诱导表达iNOS。而iNOS缺失小鼠的MSC，对T细胞增殖的抑制能力有所下降【6】。人MSC的iNOS mRNA表达水平极低，研究者也未曾检测到人MSC分泌NO。事实上，不同种群拥有不同的免疫抑制机制——人类MSC以IDO为主要作用分子，而小鼠则依仗于一氧化氮【14】。5 j: V, W7 L1 S( Z/ W/ ~/ t/ q
前列腺素E2（PGE2）同样与MSC免疫抑制活性相关。PGE2是花生四烯酸代谢的一种产物，后者为一种强力免疫抑制剂，可抑制T细胞有丝分裂以及IL-2生成。在IFNγ或TNFα刺激后，MSC分泌更多的PGE2【16】。MSC来源的PGE2刺激巨噬细胞生成IL-10【17】，并阻断单核细胞向树突状细胞分化，尽管研究者们认为IL6在MSC介导的DC分化抑制中发挥了作用，但是更确切的数据【18】显示PGE2（而非IL6）是更关键的介导物。
! W& q% i' l% {9 b3 W' Z7 g. c3 z另一种MSC分泌因子——白介素6（IL-6），有报道【13，19】称其涉及抑制单核细胞向DC细胞分化，降低DC对T细胞的刺激能力。同时，也有报道【20，21】证实MSC IL-6的分泌可以延迟淋巴细胞和嗜中性粒细胞的凋亡，如此说来，MSC分泌的IL6是一把双刃剑，既具有免疫抑制作用，特定条件下也具有潜在促炎效应。
# M: L! M! _9 ^7 m其它调节因子——像转移生长因子贝塔1，肝细胞生长因子，亚铁血红素氧化酶1和白血病抑制因子——均在MSC活化时生成【16，22，23，24】。MSC分泌的HLA-G5最近也被证实【25，26】可以抑制T细胞增殖，抑制自然杀伤细胞毒性和T细胞毒性，并且能够促进调节T细胞的生成。MSC和活化T细胞接触后T细胞分泌IL-10，从而刺激MSC释放可溶性HLA-G5。
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原文9 t4 \3 D5 b+ w+ U% Y4 I6 o
2010 Stem Cell