苏州大学团队首次发现，瘤内乳酸会导致抑癌蛋白p53乳酸化，失去抗癌功能

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《细胞》：难怪肿瘤偏爱“酸性体质”！苏州大学团队首次发现，瘤内乳酸会导致抑癌蛋白p53乳酸化，失去抗癌功能
" M. \, \2 ]" M/ T3 d4 n来源：奇点糕 2024-04-27 10:070 }' Z# S) q2 x8 c% x+ S
这项研究成果表明，肿瘤产生的乳酸会通过乳酸化作用拮抗p53的抑癌功能，并揭示了AARS1是p53乳酸化的关键酶，以及β-丙氨酸可以阻止p53的乳酸化。, ^! |" d" I" E0 z9 }" ]; i
由苏州大学生物医学研究院周芳芳领衔的研究团队，在顶级期刊《细胞》上发表了一项重磅研究成果。! u' @7 i, y. x$ l- D2 x3 \
她们首次发现，肿瘤内的乳酸会被乳酸化酶AARS1识别，并添加到抑癌蛋白p53的DNA结合结构域的两个关键氨基酸上，导致抑癌蛋白p53因乳酸化而失活，最终促进癌症的进展。此外，她们还发现β-丙氨酸可以阻止AARS1对p53的乳酸化，为癌症的治疗提供了新思路。" G! R4 J4 E9 J$ Z+ ^$ {* t8 a- k
苏州大学的Zong Zhi和谢枫是论文的共同第一作者。据了解，这也是苏州大学首次以第一单位在《细胞》上发表研究成果。8 r2 V. D& {0 I& M

! S* H& |0 d! R! a$ M9 ?论文首页截图! _& ^9 C/ z4 p9 Z( U. M! q
正如文章开头说的那样，乳酸是促进肿瘤生长的重要代谢产物。
( D; _" X. I0 o  o虽然背后的机制已经有很多研究，但是乳酸与抑癌蛋白p53之间是否有关系，如果有的话，又是如何发生关系的，以及对肿瘤的发生发展有啥影响，目前仍知之甚少。3 t2 `6 G7 C; e4 I4 Y
周芳芳团队分析了癌症基因组图谱（TCGA）中的乳腺癌数据集，发现在p53正常的癌症患者中，血清乳酸水平高的患者，p53信号通路活跃程度较低。这似乎暗示，乳酸会抑制p53的功能。& _& J1 T) o3 }/ T$ L, j9 R' w9 w
基于肿瘤小鼠模型的实验发现，给小鼠注射乳酸钠之后，小鼠成瘤更快，肿瘤的体积也更大；更重要的是，p53蛋白的活性确实也被抑制了。值得注意的是，将生成乳酸的乳酸脱氢酶A（LDHA）敲除后，会导致肿瘤形成延迟、肿瘤乳酸和肿瘤负荷减少，以及p53活性增加。% X& W7 M& x( h
以上研究结果说明，肿瘤产生的乳酸确实是抑癌蛋白p53的抑制剂。1 z2 O5 N9 b" O5 Z5 f$ M' [
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乳酸（盐）与肿瘤及p53之间的关系
# w7 G1 B0 [/ C1 o! ~- s2 x那乳酸是如何影响p53蛋白活性的呢？* U( U: m( o% W' w
周芳芳团队先做了一个体外实验，发现用乳酸盐单独处理p53不会影响p53的活性；不过，一旦加入细胞裂解液之后，p53蛋白的活性就会受到乳酸盐的抑制，而且p53活性的降低，与p53的乳酸化水平增加有关。
4 R# [  X4 @8 Q% S- `基于细胞的实验也证实了上述发现。因此，研究人员认为，乳酸可在细胞中被感知，并通过乳酸化成为p53的一部分，进而使p53失活3 }5 d+ _" u: o- P8 f& \9 o
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肯定有个什么机制用乳酸把p53乳酸化了9 g$ Z; Q/ a. D" c
接下来就是要找到乳酸化p53的关键酶了。
6 F; T' [  t* G  X1 h周芳芳团队用CRISPR基因编辑技术，在全基因组范围内展开了地毯式筛查，丙氨酰-tRNA合成酶1（AARS1）很快浮出水面。
- R8 N) _- L+ b  z. r+ J7 C$ d在敲除AARS1后，肿瘤细胞在增殖、集落形成和异种移植肿瘤形成方面，均显著减弱。此外，AARS1缺失之后，乳酸钠促进肿瘤生长的能力也消失了。/ b' `  j; z9 q& q& g) I
以上研究结果说明，AARS1是乳酸依赖性p53失活和肿瘤生长所必需的。
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+ |2 N6 ~& ?# T8 b/ YAARS1现身
5 ^( @) f6 ?: b/ Z  y' f随后，周芳芳团队揭示了AARS1乳酸化p53的机制。4 L& d$ C* Q; o6 v
原来AARS1在识别到乳酸之后，会与乳酸结合，催化乳酸-AMP的形成，然后将乳酸转移到p53蛋白DNA结合结构域120（K120）和139（K139）号赖氨酸残基上，导致p53乳酸化，进而阻碍p53蛋白的液-液相分离（LLPS）、DNA结合和受调控基因的转录激活，最终达到抑制p53抑癌功能的效果。$ w  ?0 C+ e3 E. i  Y5 `1 @
好消息是，周芳芳团队发现AARS1的底物β-丙氨酸可以有效地抑制p53的乳酸化。  w0 y* _8 D: w% i
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机制示意图& W5 i3 G) L2 y4 m, m% Q; U* `: {
基于癌症患者的数据，研究人员还发现，在许多肿瘤类型中AARS1的表达水平都升高，并且与p53乳酸化水平升高、p53活性降低、以及野生型p53患者的生存率较差相关。3 p. N7 a8 w. l6 O, \! I
在研究的最后，周芳芳团队还测试了β-丙氨酸的抗癌潜力。她们发现，β-丙氨酸处理可适度抑制肿瘤细胞增殖、克隆形成和异种移植瘤的生长。值得注意的是，β-丙氨酸可以增强化疗药物多柔比星（DOX）在肿瘤小鼠模型上的抗癌效果。, O/ h* V; N5 q
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β-丙氨酸可增强化疗效果
6 q1 o1 a- I( `, z" s总的来说，周芳芳团队的这项研究成果表明，肿瘤产生的乳酸会通过乳酸化作用拮抗p53的抑癌功能，并揭示了AARS1是p53乳酸化的关键酶，以及β-丙氨酸可以阻止p53的乳酸化。- L+ R1 l( v- y! @" i$ M
这一机制的发现，让我们对肿瘤的糖酵解代谢有了新认知，也为癌症的治疗提供了新思路。6 u, L4 ~& Z+ w$ ^9 K; {3 [" Q
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