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发表于 2022-5-21 00:57 |只看该作者 |正序浏览 |打印
《科学》子刊:自然杀伤细胞“强吻”癌细胞,陷入昏迷4 ?) d& @. z. U
来源:奇点糕 2022-05-20 14:41
0 L! y" M& |5 w7 R, ]# j2 UNK细胞,生来便是一个毫不留情的杀手。
+ i: U, d1 v; U  _$ N4 {4 Y8 rNK细胞,生来便是一个毫不留情的杀手。杀手~4 G* Y4 }, u1 Y4 q. y/ l2 r
作为先天免疫系统中的重要免疫细胞,NK细胞能够迅速进行防御并直接出击,以其细胞毒性消灭体内的病原微生物以及肿瘤细胞[1]。/ q0 C) z! v6 G: K3 l1 n* f' i
而近日,一篇发表在Science Advances期刊上的文章表示,冷酷杀手NK细胞竟然也会干起偷盗的行当!而且偷窃的的对象,正是肿瘤细胞。5 H% S) [) K0 t8 c
加拿大渥太华大学的Mohamed S. Hasim和他的同事们发现,NK细胞表面存在的免疫检查点PD-1并非来自内源性表达,而是NK细胞通过由SLAM受体介导的胞啃作用,从肿瘤细胞的细胞膜上获取的。得到PD-1后,NK细胞的抗肿瘤免疫功能被抑制,不过可以由PD-1抑制剂挽救[2]。! y6 J: ^1 X% ?$ d$ r
/ J; k+ E- _2 ~1 G# w7 _, f
论文首页截图
9 d8 x9 [9 w6 q& c: V* T; R3 S. l要论设计PD-1抑制剂的初衷,是为了保全T细胞的抗肿瘤活性,阻断其PD-1/PD-L1通路。而且很长一段时间大家都认为,它也就主要依赖于T细胞来发挥抗肿瘤疗效。( S. c' x# V( m7 B
直到后来发现,在使用PD-1抑制剂时,唤醒的不只是T细胞,还有另一群杀手——NK细胞[3]。
8 C8 h- ^0 M2 b9 N不过,NK细胞的抗肿瘤免疫功能为何会被PD-1抑制剂激活,目前还不清楚。虽然在消化道癌、黑色素瘤、肾细胞癌等癌症患者的浸润NK细胞上检测到有PD-1,但其实,NK细胞它自己压根就不会表达PD-1[3-5]!
6 O" F. s2 V0 K( D0 K. Z' ?于是,Mohamed S. Hasim和他的同事们做出一个大胆的猜测。既然无法内源性表达,难道说,NK细胞身上的PD-1取自其它细胞?
; ]2 J* ?: R9 |9 f他们发现,如果将表面不存在PD-1的小鼠NK细胞,与高表达PD-1的小鼠白血病细胞系(C1498)在体外共培养一段时间,24小时后便可以从NK细胞上检测到PD-1,72小时内PD-1水平进一步增加。而且,肿瘤细胞的PD-1表达水平越高,在共培养后,NK细胞表面存在的PD-1就越多。
/ \4 u7 T$ ]& H1 g1 k) _% g/ v + i2 f( D7 P5 p3 _  K% H
本身没有PD-1的NK细胞,与肿瘤细胞共处越久,身上的PD-1越多- N. F5 R: _% X( z
相比而言,如果只是单独培养、没有肿瘤细胞的存在,这群NK细胞还是“长”不出来PD-1。& f. }! j' [( b( n+ v4 D1 F
不仅如此,除了PD-1,TCRvβ12、CD45.2、Thy-1.1等同样并非由NK细胞内源性表达的抗原,在与白血病细胞共培养后也出现在NK细胞表面。
9 U$ T& t: m1 o8 G这样看来,NK细胞自己没有的东西,比如PD-1,还真可能是从肿瘤细胞上拿过来的。
5 X9 V" }( e3 k! C) S7 c- u那么,NK细胞要如何“行窃”呢?: E1 h( V+ g$ h5 i7 P; K5 S6 g2 v
这涉及到NK细胞的一种生物学过程——胞啃作用(trogocytosis)。
8 ?5 y2 _# }" c: b奇点糕没写错,你也没看错,真的是叫胞啃。这个名字其实挺形象的,是指淋巴细胞通过免疫突触,从抗原提呈细胞上啃下一部分细胞膜及其表面分子[6]。胞啃的功能目前还不是很清楚,可能与诱导、调节免疫反应有关,或者对其他细胞系统的调控有重要作用。
5 ~2 y' e9 G7 P4 ~. @( H/ b7 p, J! E利用细胞膜染色(CellVue)、荧光标记PD-1(GFP)等技术,研究者们观察到,与淋巴瘤细胞(RMA)共培养时,NK细胞会频繁“强吻”这些肿瘤细胞,啃下一块细胞膜还顺手将肿瘤细胞的PD-1贴到自己身上。
! J7 d$ \1 ^, G4 v+ ? 8 W1 S9 h$ O3 w8 @1 S) g; {
动态成像:mua mua mua mua mua
& Y* R( h6 q7 {9 V(绿色:PD-1-GFP)* g. R7 p" r; a# T, S; m: Y
如果只是与培养肿瘤细胞的洗澡水上清液一同培养,则无法在NK细胞上检测到PD-1。也就是说,NK细胞需要和肿瘤细胞本尊贴贴才能获得PD-1,外泌体、可溶性分泌蛋白啥的不管用。
% h0 @; w$ X; L2 q% s而且,一旦通过抑制ATP合成或肌动蛋白聚合来阻断NK细胞的胞啃作用[7,8],NK细胞表面的PD-1水平便大幅度降低。, e6 o9 a  V, R0 i
: d3 W' Q, E2 s+ Z8 p7 q! Q/ h
不让亲亲,就没有PD-18 y- B  x9 [' G7 P8 b6 L' ~7 W
进一步研究发现,一种在NK细胞、T细胞、B细胞上大量表达的细胞表面分子——SLAM受体,介导了NK细胞对肿瘤细胞的胞啃作用。! R% q* @$ C" P& \. _6 g* b% ]  S
虽然没整明白NK细胞窃取PD-1是否有什么目的,还是说肿瘤细胞有意而为之。但可以确定的是,从肿瘤细胞上啃下来PD-1后,NK细胞会陷入“沉睡”。
0 b' q1 W* ^( b! _: `) Z- T研究者们先是在正常表达PD-1的淋巴瘤小鼠模型中观察到,与体外实验结果一致,只有位于肿瘤微环境中的浸润NK细胞能够“就地取材”,通过胞啃作用从肿瘤细胞表面获得PD-1。其它的NK细胞则不会额外获得PD-1。7 y; v2 g8 }9 Q' |5 ~$ x
& M! L8 u/ Y- K& X# O4 D
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