《科学》子刊：自然杀伤细胞“强吻”癌细胞，陷入昏迷

yinfuhua

《科学》子刊：自然杀伤细胞“强吻”癌细胞，陷入昏迷
& M: V/ X# c, r4 b7 C- g来源：奇点糕 2022-05-20 14:41. @6 p1 \4 g4 Q' l" l$ x# [+ i+ i
NK细胞，生来便是一个毫不留情的杀手。( L4 H1 x$ W* u, f9 h) x$ u
NK细胞，生来便是一个毫不留情的杀手。杀手~; Y( F$ y) j! d
作为先天免疫系统中的重要免疫细胞，NK细胞能够迅速进行防御并直接出击，以其细胞毒性消灭体内的病原微生物以及肿瘤细胞[1]。
3 J! j" N* V1 i' j; A4 S而近日，一篇发表在Science Advances期刊上的文章表示，冷酷杀手NK细胞竟然也会干起偷盗的行当！而且偷窃的的对象，正是肿瘤细胞。0 M+ {: K. l. o
加拿大渥太华大学的Mohamed S. Hasim和他的同事们发现，NK细胞表面存在的免疫检查点PD-1并非来自内源性表达，而是NK细胞通过由SLAM受体介导的胞啃作用，从肿瘤细胞的细胞膜上获取的。得到PD-1后，NK细胞的抗肿瘤免疫功能被抑制，不过可以由PD-1抑制剂挽救[2]。4 b. ]5 O3 e/ Y9 ]) k: h
' E. y- f# R1 z% z: N6 `8 _4 w
论文首页截图
9 g: H2 i- t! m7 b# }要论设计PD-1抑制剂的初衷，是为了保全T细胞的抗肿瘤活性，阻断其PD-1/PD-L1通路。而且很长一段时间大家都认为，它也就主要依赖于T细胞来发挥抗肿瘤疗效。$ y, D2 H. `1 e1 u0 C' Y
直到后来发现，在使用PD-1抑制剂时，唤醒的不只是T细胞，还有另一群杀手——NK细胞[3]。
7 ^$ i% X: r4 b2 n" f7 C- s不过，NK细胞的抗肿瘤免疫功能为何会被PD-1抑制剂激活，目前还不清楚。虽然在消化道癌、黑色素瘤、肾细胞癌等癌症患者的浸润NK细胞上检测到有PD-1，但其实，NK细胞它自己压根就不会表达PD-1[3-5]！
( F5 N$ i. |3 ?于是，Mohamed S. Hasim和他的同事们做出一个大胆的猜测。既然无法内源性表达，难道说，NK细胞身上的PD-1取自其它细胞？
& v. S/ ~- l! c- B/ Z( `: z3 s他们发现，如果将表面不存在PD-1的小鼠NK细胞，与高表达PD-1的小鼠白血病细胞系（C1498）在体外共培养一段时间，24小时后便可以从NK细胞上检测到PD-1，72小时内PD-1水平进一步增加。而且，肿瘤细胞的PD-1表达水平越高，在共培养后，NK细胞表面存在的PD-1就越多。
& B& Q+ O7 ~5 M  T 0 d# [# C5 e6 x3 P4 F" J9 R
本身没有PD-1的NK细胞，与肿瘤细胞共处越久，身上的PD-1越多# w5 b. l( [' b6 v0 C
相比而言，如果只是单独培养、没有肿瘤细胞的存在，这群NK细胞还是“长”不出来PD-1。# g! N. F/ i, s
不仅如此，除了PD-1，TCRvβ12、CD45.2、Thy-1.1等同样并非由NK细胞内源性表达的抗原，在与白血病细胞共培养后也出现在NK细胞表面。
; X# Z- [7 @; D! Q这样看来，NK细胞自己没有的东西，比如PD-1，还真可能是从肿瘤细胞上拿过来的。
( a4 M* D$ m- c那么，NK细胞要如何“行窃”呢？
6 C' ?7 {% ?3 `* H6 Z7 @: c/ S7 J这涉及到NK细胞的一种生物学过程——胞啃作用（trogocytosis）。1 h5 L8 n( m: ]
奇点糕没写错，你也没看错，真的是叫胞啃。这个名字其实挺形象的，是指淋巴细胞通过免疫突触，从抗原提呈细胞上啃下一部分细胞膜及其表面分子[6]。胞啃的功能目前还不是很清楚，可能与诱导、调节免疫反应有关，或者对其他细胞系统的调控有重要作用。
  X  v8 m& Y6 n# `% {4 N. V) ^利用细胞膜染色（CellVue）、荧光标记PD-1（GFP）等技术，研究者们观察到，与淋巴瘤细胞（RMA）共培养时，NK细胞会频繁“强吻”这些肿瘤细胞，啃下一块细胞膜还顺手将肿瘤细胞的PD-1贴到自己身上。
2 ^4 `" [9 r# a: d # b0 a$ T9 E, G" }& G. r
动态成像：mua mua mua mua mua
/ {; a! x- J: P( g' a（绿色：PD-1-GFP）3 i) ]. o: a1 h- I: N% }
如果只是与培养肿瘤细胞的洗澡水上清液一同培养，则无法在NK细胞上检测到PD-1。也就是说，NK细胞需要和肿瘤细胞本尊贴贴才能获得PD-1，外泌体、可溶性分泌蛋白啥的不管用。
, k( W, [9 l$ }# C0 {, C# W+ \而且，一旦通过抑制ATP合成或肌动蛋白聚合来阻断NK细胞的胞啃作用[7,8]，NK细胞表面的PD-1水平便大幅度降低。
" G  M6 K8 ~& q# N
' j1 Z( Q+ I8 {9 H. @不让亲亲，就没有PD-1- ]6 y# I% w! J# x' w
进一步研究发现，一种在NK细胞、T细胞、B细胞上大量表达的细胞表面分子——SLAM受体，介导了NK细胞对肿瘤细胞的胞啃作用。  g& b4 ~9 X0 f! u1 v+ M& K
虽然没整明白NK细胞窃取PD-1是否有什么目的，还是说肿瘤细胞有意而为之。但可以确定的是，从肿瘤细胞上啃下来PD-1后，NK细胞会陷入“沉睡”。5 _7 z" z; [* y0 d
研究者们先是在正常表达PD-1的淋巴瘤小鼠模型中观察到，与体外实验结果一致，只有位于肿瘤微环境中的浸润NK细胞能够“就地取材”，通过胞啃作用从肿瘤细胞表面获得PD-1。其它的NK细胞则不会额外获得PD-1。
/ s5 H2 i& J2 l3 M: {( b1 E7 L" `) k' e1 k, V" F" ]0 W: u) j