PD-1抗体“新搭档”：融合IL-21 抗肿瘤疗效大大提升

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PD-1抗体“新搭档”：融合IL-21 抗肿瘤疗效大大提升
6 t- g( I; Q) P+ ^$ `来源：医药魔方 2021-03-15 13:00+ v) R, G4 N' \

& [1 G; T# X) b; [9 E7 G# k! NPD-1抑制剂通过将PD-1和PD-L1相互作用所诱导的抑制作用消除，来恢复肿瘤反应性CD8+T细胞的活力，这一疗法为癌症治疗带来了巨大的改变，但是只有少数患者能从这种疗法中获益。有研究证据表明，缺乏有效的T细胞活化可能是其中的原因。. N& g( A4 o* `: Q8 W6 B9 a( {+ x
发表于Nature Communications上的一项研究中，中国科学院生物物理研究所的研究人员开发了一种PD-1抗体和IL-21的融合蛋白（PD-1AB21），这种蛋白能在阻断PD-1与PD-L1相互作用的同时将IL-21靶向到表达PD-1的T细胞。研究证实，在多种肿瘤模型中，这一融合蛋白具有强效的抗肿瘤作用。+ J& l1 r5 {( A
γc细胞因子家族对CD8+T细胞应答的强度和功能起着重要作用，而且相比于其它γc细胞因子，在IL-21调节下产生的肿瘤反应性T细胞（tumor-reactive T cells）在体内实验中具有更优越的抗肿瘤作用。有研究表明，在临床前模型中联用IL-21可增强CTLA-4抗体或PD-1抗体的功效。
% R6 U3 b, D: `) I基于此，研究人员开发了一种融合蛋白，使用了PD-1抗体单链抗体片段（scFv）的非共价同源二聚体形式（diabody）。' a- @3 k' `1 s2 Z
研究人员观察到，PD-1AB21在与表达PD-1的EG7淋巴瘤细胞和激活的CD8+T细胞结合后，完全阻断了PD-L1IgFc的结合。此外，PD-1Ab21对pro-B细胞系Baf3增殖的作用与重组IL-21相同。5 T0 Y- U( T/ q  Q7 v& E! A( U
这表明，PD-1AB21可以与活化的T细胞上的PD-1结合，阻断PD-1与PD-L1的相互作用，同时保持IL-21的生物活性。
4 }6 d- \0 j1 O1 H8 E. v# a深入探究后，研究人员发现PD-1Ab21能将IL-21靶向活化的T细胞，而且相较于重组IL-21能更有效地诱导活化的CD8+T细胞分化为TSCM细胞（memory stem T cells）。
; ^# s5 `3 x3 `/ nTSCM细胞在暴露于抗原后具有强大的增殖潜力、长期存活能力以及产生所有记忆和效应T细胞亚群的能力。7 w4 b6 r8 x- P) j. \
荷瘤小鼠在PD-1AB21治疗后表现出TSCM频率增加和肿瘤特异性记忆T细胞的大量扩增，而且这种融合蛋白的抗肿瘤疗效优于PD-1抗体和IL-21的组合治疗。此外，PD-1Ab21还显着增强了癌症疫苗的治疗效果。& U9 w/ }* A% t# e5 m
总的来说，这种治疗策略通过同时将细胞因子靶向肿瘤反应性T细胞来促进体内记忆T细胞的产生，从而提高免疫检查点封锁的治疗效果。4 y& ]$ `/ h6 W$ R6 E9 h3 _4 K
PD-1AB21的疗效虽然突出但也存在着不足，因为PD-1Ab21中单链的PD-1抗体在体内的半衰期很短，因此，作者认为用完整的全人源PD-1抗体与IL-21融合将更加有效。(生物谷Bioon.com）) X' o: ^) M! Y

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