Nature大型访谈：中国科学家众说CRISPR

cyagen

& V( h) X( I9 g- N' r* Y; r- g. y( Q5 s
近日，《自然生物技术》（Nature Biotechnology）联系了全球社区的50名研究人员、伦理学家和商业领袖对CRISPR改造人类生殖细胞会引发的问题发表评论。在这些联系人中26人对Nature Biotechnology给予了回复，其中不乏我们熟知的中外华人科学家：麻省理工学院的张锋（Feng Zhang）博士、冯国平（Guoping Feng）教授，中国科学院昆明动物研究所的季维智（ Weizhi Ji ）研究员，中国科学院上海生命科学研究院李劲松(Jinsong Li)研究员，中国科学院动物研究所研究员周琪（Qi Zhou）等。% j( X5 I  M0 Q" q

$ _' z8 r- }+ k2 jN：当前实现生殖细胞改造的人类临床应用最突出的技术障碍是什么？
! _  @2 h- F' n* f" k0 N% M3 f/ r, j% n  S( N/ Q- d
李劲松：改造生殖细胞有两种主要的策略——将CRISPR-Cas9转染进受精卵中，或是将CRISPR-Cas9注入到生殖干细胞中（随后生成携带纠正基因的配子）——改造生殖干细胞更具前景。在前一种方法中，并不是所有产生的幼崽都会携带想要的基因型，存在大量脱靶效应是一个要关注的问题；后一种方法允许在生成合子之前筛查配子中这种改造的存在以及准确度。
7 R) p2 \- I  ?. Q6 c8 K$ ^4 s* b, n9 n( _) P5 n0 v, n5 ]! K% e
在可以将生殖干细胞介导的基因疗法应用于人类之前，至少有3个需要解决的突出技术障碍。以精原干细胞(SSCs)为例：首先，如何才能有效地诱导出一些人类干细胞谱系；第二，是否有可能获得来自培养SSCs的成熟精子；第三，是否可能实现对人类SSCs的遗传改造？在我看来，利用CRISPR-Cas9在生殖细胞中纠正人类遗传疾病仍然有一段很长的路要走。
" j# J6 m# l; {/ E% n0 D8 A! X/ Y1 x  z
N：改造生殖细胞有什么社会风险，又有什么潜在的利益？
: K* N% ^' d0 [6 {1 `6 c. W4 A
2 S$ F  y: h! b: W& c( C) X. R5 D季维智：不仅是生殖细胞，在所有的人类细胞中进行基因编辑都会引发一些社会挑战。首先，如果基因编辑价格昂贵，只有富人能够负担得起。这意味着只有最有钱的上流社会才可以获得这些基因改良，只有最富有的人才能拥有“少生病”的孩子，“更加漂亮和聪明”的宝宝。$ }) L/ Q4 w& u* b
7 R8 G2 c3 Z; k- B
另一个问题是，这样的改造有可能会阻碍群体中的自然选择，对人类基因库中变异的多样性造成无法预料的影响。第三点，毫无疑问这一技术将会带来一些方法，通过改善医疗保健来延长寿命。如何应对资源消耗将会是一个巨大的挑战。在我看来，最大的潜在社会利益就是可以让社会摆脱一些遗传疾病，它们造成了过多的痛苦并消耗了资源。1 z! a8 B7 p  B- k

! B, M. ^: R- [N：英国已经批准了线粒体替代疗法，近期有报道称将人类体细胞核移植到了去核卵母细胞中；相比这些，CRISPR改造生殖细胞会造成哪些不同的伦理挑战？
# ?/ E0 p5 q9 {: S$ A: P
8 H2 m* U5 g2 q3 g$ Z" g! {! i季维智：相比线粒体替代，CRISPR改造生殖细胞具有另一些伦理挑战。其中一个就是在我们真正认识我们的基因以及我们基因组的所有功能之前，我们是否应该改变我们的基因组；当“垃圾DNA”并不完全是垃圾。
9 M. {& d1 D4 z) X2 {
  e0 C5 K* P( ?( X! ?2 eN：当前实现生殖细胞改造的人类临床应用最突出的技术障碍是什么？
( _5 J6 T# h' f) {+ z% O+ e4 C0 L/ W+ D" t
冯国平：其中一个主要的问题就是脱靶效应。第二个问题就是，在单细胞阶段后基因编辑可能引起嵌合现象。第三个问题是，同源介导修复(HDR)纠正遗传缺陷的效率低。这些技术障碍都将在不久的将来得到解决。事实上，每一个领域都在取得一些进展，例如，采用双切割酶来减少脱靶效应，利用Cas9或切割酶蛋白代替mRNA更快速起作用，以及抑制一些遗传程序来提高HDR的效率。
) `6 H0 t$ i3 e* `- t! N4 g3 ?0 g* F" R, G8 b
N：在什么情况下你会认可改造人类生殖细胞在道德伦理上是可以接受的？
7 L: H/ K! P/ o/ l  Q' R. Z  f: r0 [  L  Z2 p
冯国平：只有是在阻止严重疾病的明确状况下，且没有办法选择健康的卵母细胞进行体外受精时，我会支持改造生殖细胞。这种情况可能很少见。8 H4 E$ D- o# E/ a8 N# w: v/ B

9 d! h0 ^+ e3 E1 A, u# U. j3 e* @N：你认为最佳的监管方法是国际全面禁止，发布临时禁令，进行管控或是自由放任？9 E3 [, G4 l) i3 h2 Q2 W

, ^- g$ K8 e; I" r, Y) j周琪：我认为临时禁令是最佳的办法。我们当前应该致力去解决一些技术问题，并通过动物实验去测试改造生殖细胞治疗的安全性和效率，但我们可以为未来应用生殖细胞改造来治愈一些严重的疾病敞开大门。' x3 Z3 M( l% a0 O
4 i% r7 {# J9 ^' k& V2 p) X
N：考虑到围绕着CRISPR生殖细胞改造的一些问题，国际研究状况，技术的易用性，以及超出传统中心范围“车库”生物学的崛起，现在是否可能获得一种阿西洛马（Asilomar）类型的解决方案？
. T/ W# _9 M, H
2 P. Q3 ?5 E6 K% Q) I/ ]) q3 K周琪：我认为可以召开一次有不同国家的科学家参与的阿西洛马类型的会议，制定一些共同协议通过的指导准则来解决这一问题，这是一种好的方法。& y/ E- H/ m% H) p7 }$ C
3 o0 V% L: {$ c1 U6 U
冯国平：我认为获得一种解决方案是有可能的，并且很重要，即便我们不能将每个国家都召集到一起。要及早（现在）召开这样的一次会议，并且有一些国家起到带头作用。有一些发达国家和发展中国家加入到带头队伍中至关重要。$ c/ V  r, r% X8 W
$ F" g0 n1 L8 c# C6 B2 C: I* H
N：英国已经批准了线粒体替代疗法，近期有报道称将人类体细胞核移植到了去核卵母细胞中；相比这些，CRISPR改造生殖细胞会造成哪些不同的伦理挑战？$ s6 |2 E+ ^. L  z2 C/ ]
# j9 J8 D$ o9 l. I
冯国平：主要差别是，在英国的案例中它没有改变基因库。它改变了人类的基因组，但不会改变人类。+ z6 w- R6 e, T4 Q& G

2 ~9 Z0 O# h; Y/ Z7 x4 k% S周琪：通过CRISPRs或其他的基因组编辑技术来改造生殖细胞面临着比线粒体替代更大的一些挑战，因为线粒体DNA携带的遗传信息比基因组DNA小得多。但伦理挑战是相同的。我们是否要允许采用这样的生物医学方法来对子孙后代进行遗传改造？人类治疗性克隆不直接涉及生殖细胞改变。就人类生殖克隆来说，我认为全世界的科学团体和各国政府都已经达成了一种共识：即应该完全禁止它。4 t  s& s  C6 G1 p2 i' I7 a1 b$ F

/ B8 s  ]7 Y- g/ jN：是否需要国际或国家监管，或需二者结合，恰当的管理机构或是政府机构你认为应由谁来监督这样的研究？
3 C- v1 U( D% X; |4 d. C4 Z* p
$ C" ^* o  k; o/ S/ ]5 L周琪：我希望是“国际指导准则加国家监管政策”来监督人类生殖细胞改造。医疗或保健服务，学术机构及行业面对着一些相同的科学和技术障碍，但由于社会、宗教、经济等状况的不同，在不同的国家面对的伦理挑战各异。因此，国际指导准则可以为一些共同的问题提供指南，为每个国家根据自身的现实、文化、政治、宗教和社会环境，制定自己的监管政策提供依据。
5 E+ m! `7 \0 T$ w* {' a5 ~
$ @8 M" g- z7 r