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本帖最后由 marrowstem 于 2014-2-19 19:58 编辑 - f/ W4 ~% \7 b
6 @$ v: B7 ]" w) X0 d' h U0 j美女科学家到底有没有造假？
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今年1月29日，Nature同期发表了两篇关于干细胞的论文，一篇article [1]，一篇letter [2]。这两篇论文的第一作者都是日本学者小保方晴子 (Haruko Obokata)，并且小保方还是论文的共同通讯作者，1983年出生，绝对的年轻有为，并且还是个美女。第一篇论文主要报道了STAP (stimulus-triggered acquisition of pluripotency, 刺激触发的多能性获得) 这个现象的发现，即亚致死量的外界刺激，例如弱酸环境，可以将哺乳动物的体细胞重编程为多能细胞 (pluripotent cells)，并报道了如何从STAP细胞中分离可扩增的多能细胞株 [1]。第二篇论文着重报告利用STAP获得的多能细胞可以与胚胎干细胞 (embryonic stem, ES) 形成嵌合体，并且对胚胎和胎盘等组织发育有贡献 [2]。
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两篇论文一发表立即引起轰动。在Nature同期配发的评论文章指出，分化的细胞可以通过物理刺激重编程为胚胎类似的状态，并且使用了"...by a simple procedure" 来描述小保方等人提出的方法 [3]。同时，小保方的论文摘要也强调，重编程的过程，既不需要核转移，也不需要遗传操作。而核转移和遗传操作的理念，正好分别是2012年诺奖获得者John Gurdon和Shinya Yamanaka获奖的原因。如果STAP概念是正确的，说其是超越诺贝尔奖的发现，并不为过。& U$ [4 O/ C; f; I9 |; o
: H% c+ s$ o$ m2 k& @) I+ a 如果故事到这里，那就没啥再好讲的了：年轻的学者，取得轰动的成果，那好吧，反正诺奖已经发了，多锻炼锻炼身体，好好活着，争取活到下次发奖的时候吧。所以一波未平一波又起，加州大学戴维斯分校的Paul Knoepfler，曾经专门在Nature上发文灌水并吹嘘自己在干细胞方面写博客多年经历 [4]，并且从事表观遗传学和干细胞研究的学者，在Nature出刊的当天，也就是1月29日，在自己的博客上评述了小保方的工作，并提出了六个有待解决的问题，其中第一问题就是：这玩意儿能重复的出来吗 [5]？
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3 O) ^3 E% _: y0 L 开始只是小范围的评论，例如PubPeer在2月1日就有人指出，第一篇论文的Fig. 1i有点儿问题："Figure 1i lane 3... At higher magnification the background of that lane 3 is darker than the rest of the gel. Also vertical straight change background on each side." 大概的意思就是说为啥DNA胶的第三个泳道要比其他部分更黑一点儿 [6]？当然，这不算完，2月13号有人在PubPeer上吐槽第二篇论文，说Fig. 1b和Fig. 2g是从独立不同的实验中获得，为啥看起来很相似 [7]？随后的形式看起来急转而下，Nature于2月17日发表的一篇新闻里，报道了学者对小保方等人实验结果的质疑，并表示这项工作已经开始被调查 [8]。这一消息在国内也迅速被转发和报道，例如果壳网就参考了Nature的报道，以及PubPeer和Paul的质疑等，对此事做了比较客观的报道 [9]。咱科学网自然也必然关注这事儿，比如激光的质疑 [10]，刘进平老师的力挺 [11]，一时间沸沸扬扬。归纳一下，主要的质疑就两点：# V) ^. ?/ {! Z
- s9 l7 c- t n9 G. p# @9 A1. 论文有木有造假。Paul在他2月18日的博文里，指出小保方工作里“十大最奇怪问题”[12]。其中问题9里，他发现小保方等人在2011年的论文里有多处明显的数据重用，那么这两篇论文是不是也存在造假的嫌疑？
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2. 这玩意儿是不是真的如Nature评论里忽悠的那样easy？这方法看起来就像是给细胞洗个澡就能重编程出多能细胞，真有那么简单？大家能重复的出来吗 [12]？
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先说第一点。指责论文可能有问题的地方不多，翻来覆去其实就俩。第一个指责是第一篇论文的Figure 1i lane 3比其他地方黑一些，如下图所示。这个应该是从其他实验里切出来，然后放到一起。估计是做实验的学生急着毕业？这个图肯定是必然有问题了，不过问题也不大，最多重新补个图得了，够不上撤稿。7 r% z4 X% B" _0 }! e
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第二个指责就是说第二篇文章的Fig. 1b和Fig. 2g比较相似，这个咱也上图。自己看，您瞅着这俩很像吗？感觉像是有那么点儿像，但要说这俩是一个东西，估计您还得拿出点儿证据来。! l- e: i! Y: B, H2 F6 d k. }
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; O7 s4 f# ^% e' r* U K3 m很仔细的搜索了各种吐槽，各种质疑，真正有说服力的也就这俩。而且第二个明显没有第一个的说服力强。就算第一个图有点儿问题，只要结果能重复，那最多最多Nature会让第一篇论文加个Erratum了事。至于第二篇，Nature应该会直接忽略掉。当然第一篇论文是不是加个Erratum，这个估计Nature还得琢磨琢磨，毕竟这玩意儿只是很多图里的一小部分，如果结论正确，估计Nature会装作没看见就得了。/ Q8 r- _1 j3 d6 D" E
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所以第一个问题，至少从论文上来说，没有明显的造假证据，而且这两篇论文从2013年3月10月投稿，到12月20日才接受，修改过程中作者被批的昏头转向从而搞错点儿数据这个也可以理解。如果没有更多的证据，那第一个问题也就不成问题。) ^. M' A& A8 w# J5 Z! A" p0 N
, A4 e$ E5 G9 R H! t 真正是问题的，是第二个问题。能重复的出来吗？Paul在自己的博客上专门开了个贴，专门转发其他研究组的验证结果 [13]。截止到现在，共有10位学者或研究组给出自己的研究结果，其中重复不出来的8个，正在做的1个，能重复的出来的1个 [13]。并且能重复出来实验的学者Yoshiyuki Seki在2月13日写到："...In B27 + LIF medium, we can’t detect GFP-positive, while we can detect weak-GFP positive cells in serum + LIF. However, we observe many dead cells in GFP-positive clump." 也就是在B27 + LIF细胞里验证不了结果，但是在serum + LIF里可以检测到微弱的信号，但是还存在很多死细胞，所以这个重复的出来也是有限的重复。所以这一点才是小保方等人工作可能遇到的最大麻烦：如果大家都重复不出来你的结果，STAP是否还正确？或者说，起码这不能够再是一个"a simple procedure"。当然，现有的证据已表明，给细胞洗澡可能不是想象中那么简单，Nature评论中的simple, 有过分夸大(overhyped)的嫌疑。
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在Paul博客上的STAP第二周的调查结果中 (2月17日) [14]，大约42%的投票者持positive态度，39%的投票者持negative态度，基本上持平，还有18%的投票者是酱油党，正在观望。而2月3日的投票结果里 [15]，positive与negative的比例是56%：33%，只有10%的投票者持观望态度。所以质疑的比例是增加的。
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结论：(1) 千万甭指望什么调查组能调查个啥结果来，如果没有其他戏剧性的事情发生，最后的结论必然是木有问题，然后顺利过关；(2) 估计还是能重复的出来的，但也不会那么容易，君不见10个研究组折腾到现在也就一家获得有限重复？所以Nature说"simple"，这玩意儿可真信不得，但不这么忽悠谁还看这两篇论文？况且这种类型的忽悠那是有相当的优良传统的，看看咱大学的数学课本，到处都是“显见”，然后证明过程忽略直接给答案。说说看，那个是“显见”？(3) 应用。这个大家还是洗洗睡吧，一堆人先重复出实验来再说。STAP是普适的，还是特例，这个Nature反正是信了，你信不信那就不知道了。
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$ y7 E% k9 H/ T1 Z5 {参考资料：
8 |! u8 H! b& }6 S3 W U* S; h8 E. y" \8 `' ]8 A
1. Stimulus-triggered fate conversion of somatic cells into pluripotency.
# l$ A0 L$ ]# a6 p; l! l: P& \* v8 U
: z" j, |/ H" M! Y2. Bidirectional developmental potential in reprogrammed cells with acquired pluripotency.7 E5 |" A7 f/ F
- e# B- ]5 Q7 K$ }5 M+ \3. Cell biology: Potency unchained.
( @% G0 Y% R& Z1 ~' a' N: A) ]$ }- b
4. My year as a stem-cell blogger. . B! O P3 p% u, M! y
* `, t4 D3 L3 L" o! b# _4 {5. Review of Obokata stress reprogramming Nature papers.
+ e y# c8 Q9 L0 r4 D l+ e
' ^! d, K( i! Z* c0 M6. PubPeer: "Stimulus-triggered fate conversion of somatic cells into pluripotency".5 l0 e/ }1 `* o: T$ q
3 F0 ?0 e' r. a4 m. U7. PubPeer: "Bidirectional developmental potential in reprogrammed cells with acquired pluripotency".
/ A' m6 {% @1 y1 I$ G' m% T6 R
/ R+ t* r( f5 d; i' M: \, j' k8. Acid-bath stem-cell study under investigation. + L1 D' j! z0 m+ v/ |1 m% r
! z7 y, Y! b8 F
9. 小保方晴子干细胞突破性研究正在被审查.
6 @" _- w! _3 ]" r% v7 r# s6 O$ |' W& \0 J7 b
10. 日本“美女科学家” 《自然》研究论文结果被质疑造假. # y7 D! x8 c* A
( ]/ G) q/ _5 {1 o2 n# R& z11. 我不相信美女科学家会造假
. Y2 G0 p# D- o! O
7 k3 ^: {+ v2 E4 x) t; \12. Top 10 Oddest Things About The Unfolding STAP Stem Cell Story
* C$ x+ p$ h6 Z& k, V7 @; f( x) k% h+ w$ T$ L! X7 w
13. STAP NEW DATA/ e1 u, N( Q" f! g
h7 s( e+ I+ V% f0 `7 `2 \0 q
14. STAP stem cells week 2 poll results: more uncertainty
' ^! U0 e# `5 G: ` R0 }+ K( B3 i1 D) S' V$ l
15. STAP stem cell poll: interesting results & regional differences" ?' V) G1 g$ }: n U
（转载自科学网，作者薛宇）% h/ m J% o( }0 K3 }3 o8 r4 [* Q
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发表于 2014-2-7 17:26
发表于 2014-2-19 19:52
