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一个指向临床应用的干细胞产品（以及大部分的生物医药产品和技术），从实验室研究的概念性证明（proof of concept），厘清其分子或细胞水平的作用机理（mechanism of action），到得出初步产品的可靠稳定效力指标（potency），直至通过前临床及临床试验检验其临床效用（efficacy），跨越了从科学研究成果的积累与发表、向监管机构申报临床试验准入、临床试验申报产品准入以及以及总结临床应用结果的不同阶段。在这些不同阶段，这四个“术语”可以具有不同的意义和价值，研究者需要从不同的角度来审视其内涵，才有可能较为顺利地通过每一阶段，直至获得成功的临床产品。举例言之，“作用机理”常常被作为科研成果质量的最关键指标，因此不少“严肃”的科研项目或机构都标榜“机制为出发点”（mechanism-based）。而在临床试验及其以后的阶段，明确的产品作用机制虽然很有帮助，但产品的审批更看重效力和效用指标。而从单纯的科学发现角度，一个全新现象的概念性证明往往被赋予终极“独创性”，在科学研究领域获得最大的关注和认可。+ U% k7 e. [2 M0 E: x0 l
& }& [' Y! n! u& u7 ? 概念证明、作用机制、产品效力以及临床效用四者在不同的研发阶段重要性有不同，而且相互关联。产品效力以及临床效用的提升，在相当程度上有赖于作用机制的透彻理解，从而找出可靠有效的方法提高产品纯度等指标，并更有效地指导临床应用。自然，临床效用依赖于，但不完全取决于产品的效力。从整个研发的过程来看，大量的概念性证明在作用机制的探索中常被推翻或修改，或者无法获得足够的效力而无法成为产品。即使作用机制清晰，产品效力足够，而临床效用往往还要受到与产品特点相关或无关的其它因素的影响。最终决定一个成熟产品的临床与社会效益的因素，还包括生产和市场运作的可行性，这是另外一个范畴。准确把握某一特定干细胞研究的价值，需要从这四个方面来加以判断。
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干细胞的临床价值可以体现在很多方面，例如作为疾病模型、用于药物研发、辅助肿瘤研究等，但最主要的还是细胞治疗的前景。也就是说，绝大部分的干细胞研究指向，还是最终的细胞移植产品，用于修复和再生受损的组织和器官。而干细胞之所以受到空前的关注，关键在于其无限增殖和多潜能特性。而产品的研制的难度，也来源于这两个特性。说的更具体一些，从上述概念证明、作用机制、产品效力以及临床效用的角度来看，干细胞的增殖和多潜能性，使得产品的研发和推出需要克服更为复杂多样的障碍，尤其是在作用机制以及产品效力方面。从另一个角度也可以说，绝大部分的干细胞研究成果，还停留在概念证明或者还未完成概念证明的阶段，包括多潜能干细胞（ESCs以及iPSC）以及成体干细胞（如间充质干细胞）。
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iPSC可以由不同数量或不同类型的因子，用不同来源的成体细胞在体外获得，可以说是已被确证了的科学“概念”。但iPSC体外生成涉及那些层面的分子生物学因素，这些因素的互相作用关系如何，生成的具体过程为何等机制问题仍远不清楚。iPSC再分化为各种功能性细胞，也已经有了相当数量的例子，但其效率和质量并不理想，分化的机制也不完全清楚，因此也属于“概念”性证明的阶段。而由iPSC分化来的功能细胞的生理机能指标大多还不完整，作为移植产品在体内的生理效力（potency）也远不尽人意。因此，绝大部分干细胞产品在前临床以及少数临床试验中体现出来的临床效用（efficacy）非常微弱。iPSC的这些特征，其实与它的前任胚胎干细胞是很类似的，因为iPSC本身在某种意义上就是对胚胎干细胞的一种“模仿”。iPSC或胚胎干细胞较少被作为移植的终端产品使用，直接移植多潜能干细胞，其作用机理、细胞效力与临床效益的评估只会更复杂。
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: m0 Z# b5 }4 V* s 直接转分化的途径，在很大程度上“简化”了多潜能干细胞的“多潜能性”带来的复杂性。但直接转分化作为一个成熟的“概念”，并不能仅由个别的或有限的细胞类型间转化来“证明”。这一点不同于iPSC。理论上说，只有所有跨主要细胞系的细胞类型之间的充要转化，才能“终极”证明转分化这个概念是一个“进化保留”（evolution-conserved）的潜能。转分化作为一个不同于多潜能干细胞的主要途径，才有相应的价值。反之，如果最终只是部分细胞类型之间能够实现直接转分化，那么它就只能是作为一个多潜能干细胞的补充或分支现象。与诱导多潜能干细胞类似，直接转分化的机制也还不清楚，转分化“产品”的生理指标和体内效应（potency）也还有很多事情要做，但某些最新的直接转分化研究（如最近的肝细胞直接转分化）的生理指标似乎要好于多潜能干细胞，也许这是一个跳过多潜能状态及再分化阶段的“好处”。至于转分化细胞产品的前临床或临床效用（efficacy），理论上应该与多潜能干细胞分化产品差不多吧（纯理论上的推测），有待观察。
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/ P. R' n# E8 b, { 从成体干细胞来看，目前在进行的各种间充质干细胞临床试验，能证明的“概念”，严格说来，不过是安全性相对较高，免疫排斥作用小。间充质干细胞本身作为一个“产品”，其本质为何，可靠统一的指标是什么，都还存在不确定性。也就是说，“间充质干细胞”作为一个“概念”还没有得到充分的，完整的“证明”。在这个前提下，基于相对的安全性进行的各种临床试验或甚至应用，所报道的某些临床指标的改善，缺乏合理有效的临床实验的支持。而体内作用机理更是争论的关键，比如越来越多证据提示，体内移植间充质干细胞的一个主要生理作用是调控机体免疫反应。因此，间充质干细胞与免疫系统的相互作用，目前是研究的一个热点。理论上，如果间充质干细胞具有丰富的，有效力的免疫调控作用，是一件值得期待的好事。但这也是个尚没有完全搞清楚的“概念”，所以间充质干细胞直接移植的方法和目标，其效力指标无法统一，临床效用也就谈不上有足够明确的指标。从产品准入的角度来看，间充质干细胞作为产品，其概念都存在问题，遑论其它。从“概念证明”及“作用机制”与应用的关系来看，有效力与有效用，未必必需有完全明确的机制，但没有明确的“概念”，也就是说间充质干细胞本身及其鉴定指标存在矛盾与不确定性的话，下一步的效力与效用是成问题的。
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对干细胞研究来说，分子水平的机制仍是核心。足够程度的机制理解，对于细胞治疗的概念确认、效力及效益提升都具有关键的意义。目前来看，干细胞本身的一些最基本科学概念及其各种现象的机制，都还存在未知深度和广度的问题。包括对发育本身的认识，重编程的本质与限度、各种多潜能状态的维持、分化的分子机制、体内干细胞的存在状态及其与机体组织机能与疾病的关系等等，都还是wide-open questions。这些概念认识的局限，很大程度上制约了干细胞分化产品的“效力”的提升，比如，一个突出的问题就是“纯度”。从细胞移植来说，体内过程的控制也在相当程度上取决于我们对成体干细胞在体内过程的理解。/ }+ F! D9 R* \" D- b
) w; q( R! o+ g4 x2 w' o1 G( d# H: d 但反过来说，机制的理解本身并不必定保证足够的产品效力和临床效用，毋宁说是一个关键的条件。而从另一个角度来说，也可以存在具有足够效力和效用的产品，其机制不一定完全明确。这也是为什么准入监管审批更注重产品的终极效力，产业化则更着重产品的临床效用度。这种相对的侧重点差异，存在于研究界、产品研发过程、产品审批监管机构、临床应用环境以及产业化过程之间的相互衔接之中。缺乏有效合理的衔接与沟通，是很多具有前景的“概念证明”最终不能实现终极产品化的问题之一。这也是为什么现在生物医学研究如此强调“转化”的主要原因。而对于干细胞研究研发来说，关注转化的一个首要措施，是要在设立研究项目和研究路径之初，就充分考虑到最终的目标产品的指标及其实现条件，对研究的一些关键指标作出合理的早期决策。认识到科学概念的证明、机制的认识、产品效力的获得以及最终临床效用的实现之间的关系，是一个有用的思路。
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6 I! y, [5 ]8 b+ x: }% s# z4 e 从研究之初发表文章角度来看，概念证明与机制的研究是主要的考量，或者说具有更大的吸引力。从前临床试验角度来看，细胞产品的效力就成了关键。临床试验准入的审批，除了安全性与产品规格质量控制外，产品效力与潜在的临床效用是主要指标，尽管明确的机制很有帮助。从规模产业化的角度，在上述前提下的临床效用度是成功与否的门槛。即使是一个机制明确的全新治疗概念，具有足够的效力，如果在临床效益的实现上存在问题，例如应用与推广的条件局限性较大，或者产品的成本与效益不具有竞争力，治疗的副作用较大，技术实现的难度较大等，都会使得一个看起来很漂亮的概念和产品难以实现其潜在价值。7 Z, i: j- L) o5 a" S* u
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从某种意义上来说，目前的干细胞研究与研发，都还停留在确证概念、窥测机制的阶段，一些试验的初步尝试受困于效力的局限，成熟产品及其效用检验还很少见。这是一个具有空前潜力领域或现象的必然过程。而对于这个新领域来说，要想实现其潜力，更需要参与者们从更广更全面的角度来考虑各自的工作，对于研究者来说，或者说着眼于临床应用产品的研究来说，超越单纯考虑概念证明和机制探索，适当更多关注为产品效力和临床效用的考虑打好研究基础，会非常有益于整个干细胞的研究与应用的发展。5 G( p9 H# Z2 |+ v
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概念证明、作用机制、产品效力与临床效用的考量，不是终极规范或必由之路，毋宁说是一种有益的思路与方法，提高研究的目的性和针对性。上述讨论中也有很多个人的判断，未必中恳。或能抛砖引玉，有所启发。 |
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发表于 2011-10-2 23:50
