把癌细胞改造成正常细胞？

恒宇

哺乳动物的胚胎可以在输卵管中进行迁移，比着床，发育而诱导子宫内膜形成血管进而发育生成胎盘。其中的定向迁移，着床后诱导血管系统的产生，以及胚胎的可快速分裂等特征与癌在人体内的特征是相同的，从理论上也解释了癌的本质就是滞育在卵裂期或桑椹期的胚胎，通过诱导等手段可以使其继续沿发育时间轴向前推移，进而穿出癌期，分化为一般的组织细胞。这就是癌治疗的理论基础。

sunsong7

肿瘤的诱导分化 http://www.cnbiotech.com/html/cell/20071130/2795.html! y' h8 j6 Y: V
; N- _3 }  M7 j7 m$ x
肿瘤的诱导分化就是应用某些化学物质使不成熟的恶性细胞逆转，向正常细胞分化。这些物质称为分化诱导剂。在分化诱导剂的作用下，肿瘤细胞的形态特征、生长方式、生长速度和基因表达等表型均向正常细胞接近，甚至完全转变为正常细胞，这种现象称为诱导分化（induced differentiation）。采用这一策略进行恶性肿瘤的治疗，称为分化治疗（differentiation therapy）。目前，诱导分化治疗的研究非常活跃，已成为国际肿瘤研究的新热点。维甲酸已成功地应用于急性早幼粒细胞白血病（APL）的治疗，实体瘤诱导分化也处于体外实验阶段。
7 w. n" d  @/ x6 r7 Q1 _4 C0 l5 Z( D; O
（一）诱导分化的机制# v! v4 B1 L0 O
分化诱导剂作用于肿瘤细胞后，通过信号转导机制诱导肿瘤细胞分化，封闭或抑制肿瘤细胞中与细胞增殖有关的受体；降低蛋白质的磷酸化水平，促进细胞分化基因的表达；启动细胞凋亡程序。有些表现为先分化后凋亡，有些表现为分化与凋亡同时发生。诱导剂对肿瘤细胞的作用与以下因素有关。
; F  Q% l. X* E
2 T! _# v' H6 m' D: f& ^, _1．信号转导与肿瘤分化细胞的增殖和分化均与信号转导途径有关，不同的分化诱导剂尽管其作用方式不同，其最终结果都是抑制细胞增殖信号，同时启动细胞分化和凋亡途径。例如， cAMP信号途径参与调节多种肿瘤细胞分化，其作用可概括为：①抑制细胞增生，促进细胞分化；②诱导肿瘤细胞凋亡；③逆转肿瘤细胞的多药耐药性；④影响某些基因产物，如myc蛋白含量下降，Ras下调等。
* @0 P) I' M, Q( T4 x; E) e5 D
( g1 a3 z8 ~! E) L4 c2．肿瘤细胞诱导分化与基因肿瘤细胞是正常细胞分化失控的细胞，肿瘤细胞与分化正常的细胞最本质的区别是基因组发生不同形式突变，如慢性粒细胞白血病（CML）第9号与22号染色体易位形成了bcr/abl融合基因，源于CML患者的K562细胞中该融合基因扩增5倍。bcr/abl融合基因编码的P210具有极高酪氨酸蛋白激酶活性，能促进细胞增殖。有研究证明K562细胞经诱导分化后，bcr/abl转录产物显著下降，P210蛋白质水平降低，细胞趋向分化。2 }" N2 o2 N1 E! |6 L8 H/ j, p6 v
) }$ I& r+ U+ A/ x; j) g
3．转录调控与肿瘤分化甲基转移酶抑制剂活性增高使抑癌基因高甲基化进而表达失活的主要因素，用甲基化转移酶抑制剂处理肿瘤细胞，发现基因组甲基化水平降低，细胞增殖受抑制。另一方面，核心组蛋白的乙酰化状态与基因调控密切相关，负责组蛋白乙酰化和去乙酰化的是一对功能相互拮抗的蛋白酶——组蛋白乙酰化酶（HAT）和去乙酰化酶（HDAC）。HAT对组蛋白乙酰化可中和组蛋白电荷，使DNA结构松散、开放，便于转录因子及RNA聚合酶更加接近DNA，促进基因表达；而HDAC的作用相反，组蛋白去乙酰化使DNA更加紧密，抑制基因表达。HDAC还参与细胞周期的调控，其中RB对转录因子E2F的转录抑制就是通过募集HDAC实现的。
% [; p$ @5 q. [* l1 f4 L6 U! ?
（二）肿瘤分化的标志
3 X4 m' f2 K! }, \" M由于肿瘤细胞起源的多样性，其分化的具体指标亦各不相同，一般包括形态与功能的分化、增殖能力与致瘤性的降低或丧失等。代表终末分化，具有成熟表型的标志物多为特异性细胞产物或涉及产物合成的酶，如红细胞的血红蛋白、表皮细胞的角蛋白、胆管上皮分化标志cK7（cytokeratin7）、肝细胞分化标志白蛋白、消化道肿瘤分化标志LAP（肠碱性磷酸酶）、胃癌分化标志PG（胃蛋白酶原）、LDH（乳酸脱氢酶）、横纹肌肉瘤中的desmin以及星形细胞瘤的胶质纤维酸性蛋白（GFAP）等。肿瘤细胞分化程度越低，越是缺乏分化标记物。从细胞周期调控来看，肿瘤细胞去分化的一个重要特征就是G1-S期控制点失控，进人S期细胞异常增多，因此G1期称为细胞分化期，G1期停滞可作为细胞分化的指标。
/ A5 |; @+ f5 y& ~+ ?+ V/ F
4 h4 v/ C, s: l8 Y) D（三）诱导分化剂的种类
  o& c! A. D/ h% A- @% R* l; [肿瘤的诱导分化剂有多种。按照来源可分为内源性分化诱导剂和外源性分化诱导剂，前者是指肿瘤或宿主细胞所产生的具有分化诱导作用的化学物质，例如集落刺激因子、糖皮质激素、前列腺素及一些细胞因子等，后者是指肿瘤或宿主不能产生而必须依赖外界补给的分化诱导剂，包括：①维生素类，如维甲类、维生素C、维生素E等；②核苷及其类似物：如三磷酸腺苷、8-氯环腺苷类；③抗癌抗生素类，如丝裂霉素、放线菌素D、蒽环类抗癌抗生素；④有机化合物类，如DMSO、六亚甲基二乙酰胺（HMBA）、二甲基甲酰胺（DMP）、丁酸钠、溴脱氧尿核苷、5氮杂-2-脱氧核苷；⑤中草药类，如人参、乳香等；⑥无机化合物，如砷剂（As2O3和As3O4等）、硒；⑦如茶碱、干扰素、生长因子受体抗体及分化诱导的增强剂（本身对细胞增殖及分化无影响，但可显著增强分化诱导剂的作用，如环化酶激活剂、亚硒酸钠）等。不同的诱导剂可能具有某些共同的作用机制，但不同的化学结构又决定了它们有不同的细胞内、外受体和不同的初始环节，因此也会有不同的作用机制；此外，体内应用诱导分化剂的同时，又可通过影响不同组织或细胞的代谢和分化，从而间接作用于肿瘤细胞。

beyondhl

转化之后的肿瘤细胞呈现出的表型是不是稳定的呢？
; A9 W! X$ ?2 f: f( o* e现在看来复发的概率还是很高的，只能延长生存期，还不能彻底治愈

清风闲云

回复 beyondhl 的帖子/ i8 r/ \; @; x  {; P4 q0 p8 i

( D* q3 b. X# ]8 W7 V. E7 M其实由本人所见，治愈率很高而复发率并不高。" Q9 J! Q' p* h8 `
我现在是一名华西的在读本科生，我们医院血液科白血病患者很多，现在由王振义院士发现的全反式维甲酸和他的夫妻学生陈竺、陈赛娟发现的三氧化二砷目前在临床上有着非常广泛的应用。在治疗RARa基因阳性的M3型白血病患者中，治愈率可以高达90%以上，而复发的患者很少见。
' X3 g2 ]& X1 M这样的发现真的是值得称颂的。

清风闲云

附上陈竺最新的Blood文献摘要。, c8 k# _' G: T( H. {8 y0 p
From an old remedy to a magic bullet: molecular mechanisms underlying the therapeutic effects of arsenic in fighting leukemia.
* w/ t0 `6 P' b5 [Chen SJ, Zhou GB, Zhang XW, Mao JH, de The H, Chen Z.0 L( G7 X( V, j! `+ d7 \
SourceShanghai Institute of Hematology and State Key Laboratory for Medical Genomics, Rui Jin Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University (SJTU) School of Medicine, Shanghai, China;
/ g$ K/ i4 q0 K! GAbstract
$ Z1 A; O" D9 G' }Arsenic (As) had been used in treating malignancies from the 18th to mid-20th century. In the last three decades, arsenic was revived and shown to be able to induce complete remission and achieve, when combined with all-trans retinoic acid (ATRA) and chemotherapy, a 5-year overall survival of 90% in patients with acute promyelocytic leukemia (APL) driven by the t(15;17) translocation-generated PML-RARα fusion. Molecularly, arsenic binds thiol residues and induces the formation of reactive oxygen species, thus affecting numerous signaling pathways. Interestingly, arsenic directly binds the C3HC4 zinc finger motif in the RBCC domain of PML and PML-RARα, induces their homodimerization and multimerization, and enhances their interaction with the SUMO E2 conjugase Ubc9, facilitating subsequent sumoylation/ubiquitination and proteasomal degradation. Arsenic-caused intermolecular disulfide formation in PML also contributes to PML-As binding. ATRA which targets RARα moiety of PML-RARα, synergizes with arsenic in eliminating leukemia-initiating cells. Arsenic perturbs a number of proteins involved in other hematological malignancies, including chronic myeloid leukemia and adult T-cell leukemia/lymphoma, where it may bring new therapeutic benefits. The successful revival of arsenic in APL, together with modern mechanistic studies, has thus allowed a new paradigm to emerge in translational medicine.
7 `, s( O1 ~( T9 a

beyondhl

王振义院士和他的学生主要的研究领域是白血病，不知在其他实体瘤的转化治疗方面效果如何呢？

marrowstem

        关于王振义的工作，我想有一点要说明：“他利用全反式维甲酸（ALL-TRANS RETINOIC ACID）诱导急性早幼粒细胞白血病（ACUTE PROMYELOCYTIC LEUKEMIA ）细胞分化”，是诱导瘤细胞向正常细胞分化及凋亡，其中的这个诱导过程并不是一个逆分化过程，因为正常细胞是比不成熟的瘤细胞分化程度高的，是发育的下游细胞。; r: O3 _6 U/ ~' }) i
    而且只对六型白血病中的一型起作用（急性早幼粒细胞白血病），对此也许有问题可以问，30多年过去了，为什么诱导瘤细胞分化疗法对其它的白血病没有得到相应的发展，另外为什么对发病率更高更多的实体瘤并没有什么贡献？我想这是非常值得关注和研究的问题。

marrowstem

      有人说王先生的这项工作应该获诺贝尔奖，他1988年发表在《Blood》上的那篇paper:USE OF ALL-TRANS RETINOIC ACID IN THE TREATMENT OF ACUTE PROMYELOCYTIC LEUKEMIA 是迄今为止来自中国大陆的作者中引用次数最高的文章，已被引用1559次（Web of Science 数据），是中国大陆最牛的牛文。
1 ~% }, G# m2 j4 h5 h) @     但诺贝尔奖是鼓励原创性的工作多，维甲酸能抑制肿瘤增值并不是王振义首先发现的，早在1971年，德国科学家就报道了在动物活体体内的维甲酸的抗肿瘤活性；另外维甲酸诱导早幼粒细胞白血病细胞分化也并非是王振义首先发现的，在1980年，美国癌症研究所的科学家就在PNAS（美国科学院院刊）上报告了这一结果。! _- q6 m$ b5 ~8 q; e; f
     王振义院士可能是胆子比较大，抱着死马当活马医的心态，并在当时的中国特色医疗环境下，抱着试一试的态度，把这种药首先应用到了患者身上，并取得了出乎意料的效果。成为近三十年来中国医学界最大的一个医学科学成果，所以贡献是大大的，但原创性还是不够的。

marrowstem

为什么肿瘤诱导分化治疗只在白血病M3中开花，而没有在其他型的白血病治疗中结果、没有在其他肿瘤的治疗中遍地开花，我觉得这是一个非常反常的现象，因为时间也有30多年过去了。

embryonic12

不能苟同楼上，它不能作为全息胚学说的例证。两者没有明显关系