肿瘤：打不开的“四”死结

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至于肿瘤异质性如何产生？: F3 p: Q6 p) X7 `
个人阐述如下：肿瘤虽然表现为单克隆起源本性，即一个肿瘤的形成在最初开始时是以一个因突变获得瘤性增值的细胞起始，此细胞也被称为肿瘤启始细胞（TIC，Tumor-Initiating Cells）。而当肿瘤体积超过1-2mm时，就需血管等间质成分的生成参与，因为如果没有这些间质成分的生成，肿瘤就无法进一步长大，原因是瘤细胞无法获得氧氛和营养，瘤细胞就会不得不死亡（单纯通过组织来营养渗透不会超多2mm）。我认为此是肿瘤异质性第一层次的表现形式——主质和间质的异质，主质是瘤细胞，而间质则是血管、纤维细胞、淋巴管和神经等间质成分。

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      但我们知道，绝大多数的恶性肿瘤几乎都表现为瘤细胞之间的高度不同。也有人认为，此与肿瘤的单克隆性起源学说相悖，而事实并不如此。通过免疫组化、原位杂交等分子生物学方法证明，这些不同形态的瘤细胞往往还是基有相同一致的突变特点。/ X( U( g) l, {6 J  w
         而之所以瘤细胞之间会有大小、形态的不同，可认为是由于TIC在增值分化过程中，由于所处环境的不同、及控制细胞周期事件的失控而产生大小、形态不同的瘤细胞。但一般来说，来自一个TIC的瘤细胞表现出来的分化水平基本上式处于一个层次的，这也是病理医生在对一个肿瘤进行诊断时，可以对恶性程度进行判断的一个依据。

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     而一些腺鳞癌、癌肉瘤等较特殊形式的肿瘤异质性表现形式，开始时有几个学说存在讨论：  
/ Z# }2 i6 a1 m; q9 n& e' f     1、碰触学说，不同质的瘤体由两个不同来源的相邻肿瘤在生长浸润过程中相遇，相互融合而形成；/ p2 X0 q1 J$ s' ^- z. E* o
    2、“诱导”学说，癌成分诱导间质成分恶变而形成癌肉瘤，或肉瘤成分诱导上皮成分恶变而产生腺鳞癌；
, f4 _9 A  [( o9 E6 M' o0 @( n     3、“干细胞多向分化学说”，认为癌与肉瘤（或腺癌与鳞癌）成分共同起源于同一干细胞，由其分别向癌和肉瘤两个方向分化。6 d1 b  Y. V9 [. d
   目前认为最后一种存在的可能性最大。此也是目前肿瘤干细胞学说得以产生的一个有力依据。

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        肿瘤干细胞学说认为，与正常组织的构成方式相似，肿瘤组织的瘤细胞异质性来自肿瘤干细胞在不同分化水平的增值，而肿瘤干细胞是源头细胞；而正常组织中，组织干细胞则是源细胞，但他的分化和增值是高度有序的，肿瘤组织则相反。所以肿瘤组织与正常组织相比，组织结构上的无序性是一个本质性的区别，其实这也是肿瘤干细胞之所以能产生和导致肿瘤形成的原因。
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克隆进化模式（clone evolution model）认为：随着疾病延伸，个别瘤细胞可发生遗传及表观遗传上的改变（选择压力及自发突变影响），而如果产生的改变具有选择优势（selective advantage)，就可产生对原肿瘤细胞克隆更具竞争力的新肿瘤细胞克隆，此往往意味着肿瘤进一步的分化降低，瘤细胞进一步的侵袭性增强。) F* P1 v# S" U. d3 p
     克隆进化导致肿瘤异质性更深一步的层次，新的恶性程度更高的瘤细胞克隆产生，此可能也是对化疗药物产生抗药性，肿瘤得以复发的机制，与细菌对抗生素产生耐药性有相似的机制。

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        虽然克隆进化与肿瘤干细胞理论表面上看上去不是相互排斥的，如可以假设认为肿瘤干细胞也可以克隆进化，但事实上肿瘤的异质性如用肿瘤干细胞理论来解释是行不通的（not hiearchically organized into epigenetically distinct tumorigenic and nontumorigenic populations)。
  L( d" N. v* K6 y0 n  g' Q; ?      克隆进化理论大体来说更具共性，可以几乎对任何肿瘤的发生、发展，恶化和复发进行诠释。而肿瘤干细胞理论在范围上有局限性，对血液系统肿瘤的发生有一定适合性，这也许是为什么肿瘤干细胞理论在白血病中被首先“证实”并得以大行其道的原因。