生物谷推荐：1月必看的重磅级研究Top10！

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生物谷推荐：1月必看的重磅级研究Top10！2 o; z1 I! B3 f
来源：生物谷原创 2023-01-31 09:48; O. P4 {2 ^( z
转眼间1月份已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了本月的重磅级研究Top10，与大家一起学习！4 A4 I+ Z& \/ y, @0 o0 ~
转眼间1月份已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了本月的重磅级研究Top10，与大家一起学习！: I$ ?9 Y# u) L$ d8 p
【1】Nat Commun：常见的食物染料诱惑红或会诱发人类炎性肠病的发生) g1 ]$ }$ r  t
doi：10.1038/s41467-022-35309-y
+ g' {6 w2 o+ ?- j食品中的化学物质被广泛使用，从而导致了人类大量的暴露，诱惑红（AR，Allura Red AC）就是一种非常常见的合成着色剂（synthetic colorant），然而，研究人员并不清楚其对结肠炎的影响效应。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Chronic exposure to synthetic food colorant Allura Red AC promotes susceptibility to experimental colitis via intestinal serotonin in mice”的研究报告中，来自麦克马斯特大学等机构的科学家们通过研究发现，长期摄入诱惑红食物染料或会潜在诱发机体炎性肠病的发生，文章中，研究人员利用炎性肠病实验性动物模型进行研究后发现，持续暴露于诱惑红或会损伤机体肠道健康并促进机体炎症发生。
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9 Z; H5 Q$ l* A) K6 X! x常见的食物染料诱惑红或会诱发人类炎性肠病的发生。, o- @  \% X! k( K9 h
图片来源：Nature Communications (2022). DOI:10.1038/s41467-022-35309-y
0 r; ]& B; e! |) A% T- F研究者表示，这种染料会直接干扰机体肠道屏障功能并增加血清素的分泌，血清素是机体肠道中发现的一种神经递质/激素，其会改变肠道微生物的组成，从而导致机体对结肠炎易感性的增加。诱惑红则是诸如糖果、软饮料、乳制品和某些谷物中的一种常见成分，这种染料能被用来增加视频的颜色和质地，通常是为了吸引儿童。在过去几十年里，诸如诱惑红等合成性食物染料的使用量发生了大幅增加，但早前很少有关于这些染料影响机体肠道健康的相关报告，这项研究中，研究者Khan等人就报道了他们的最新研究发现。
! y# }9 j& f% D5 G研究者Khan博士说道，本文研究阐明了诱惑红对机体肠道健康的重大有害影响，同时识别出肠道中的血清素或许能作为一种介导这种效应的关键因素，相关研究结果对于预防和控制机体的肠道炎症具有非常重要的意义。研究者的研究发现非常具有意义，因为这种常见的合成性食物染料或许能作为诱发炎性肠病的可能性膳食诱发剂，这项研究也是一项重大进展，其提醒人们需要注意日常所摄入的食物染料所产生的潜在危害。有研究报告表明，摄入诱惑红或会影响某些过敏症、免疫障碍以及儿童的行为问题，比如注意力缺失多动症等。3 B& K. ^! X7 p# Q, O
【2】BJC：首个抗癌制剂PAC-1在人类癌症临床试验中展现出巨大希望
: W2 U7 ]6 T, K' x" A& fdoi：10.1038/s41416-022-02089-7
  I9 H4 U/ }2 |- P$ }& _PAC-1是一种能刺激癌细胞发生程序性细胞死亡的药物，其在I期临床试验中发现仅会对晚期癌症患者产生轻微的副作用；近日，一篇发表在国际杂志British Journal of Cancer上题为“Phase I study of procaspase-activating compound-1 (PAC-1) in the treatment of advanced malignancies”的研究报告中，来自伊利诺伊大学香槟分校等机构的科学家们通过研究发现，在临床试验中，PAC-1能有效阻断5名神经内分泌癌症患者机体肿瘤的生长，并能减少其中两名患者机体的肿瘤尺寸，同时还展现出了抵御肉瘤的一些治疗活性。
" S: Z( d2 \' E/ K0 ?2 Z# Q该药物是科学家们首次发现并开发的一种抗癌制剂；研究者Arkadiusz Dudek博士指出，来自临床试验的研究结果值得注意，因为该药物是在一部分晚期疾病患者中进行测试的；研究人员进行I期临床试验旨在分析是否这种新型的药物化合物会产生令人担忧的副作用或毒性作用，但科学家们也能够寻找到了其具有治疗效益的早期证据，该项临床试验招募了已经用尽其它疗法的晚期癌症患者，包括结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、腺癌、黑色素瘤等其它癌症患者。, ?/ u7 X  a$ e6 t' @0 a* C  B; W
在I期临床试验中，研究人员追踪了患者机体出现的副作用，首先给予患者低剂量的测试化合物，如果这种药物的耐受性良好且在一个月内并不会引起明显的毒副作用，那么随后剂量就会逐渐增加，研究者表示，这一过程可能需要几个月的时间才能够得出潜在的治疗剂量。早在21世纪初期，研究人员就发现，PAC-1能作为一种潜在的抗癌化合物，其能开启一种在癌细胞中被抑制的信号通路，这一途径的第一步主要涉及procaspase-3向caspase-3的转化，procaspase-3是一种在大多数细胞中发现的蛋白，而caspase-3则是一种特殊的酶类，当其被激活时就会开启程序性细胞死亡过程。. H) y& z# T9 J7 H) ?: G
【3】Nat Commun：全球70多万人最新研究结果：30多岁至50多岁的人群睡眠时间或最短！
# {' ?% \. T$ _doi：10.1038/s41467-022-34624-8
9 |2 {: `) O0 G& V* n4 Y典型的人类生命历程是以青年、中年和老年为特征的，在这个生命历程中，一系列广泛的生物、健康和认知功能都会发生改变；近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Reported sleep duration reveals segmentation of the adult life-course into three phases”的研究报告中，来自伦敦大学学院等机构的科学家们通过研究发现，人们在中年时期的睡眠要比其在成年早期和晚期的睡眠少。研究者表示，在成年早期阶段至33岁时，机体的睡眠时间会一直下降，然后在53岁时睡眠时间又会有所回升。( c  \1 {& d2 G. Q9 Z/ g  U  e8 V
这项研究中，研究人员招募了超过63个国家的730，187名参与者，揭示了这些参与者机体的睡眠模式在其整个生命周期中是如何变化的，以及不同国家的参与者之间的差异。研究中的参与者都在玩一款名为航海英雄（Sea Hero Quest）的手机游戏，该游戏是一款专门为神经科学研究而设计的公民科学项目，由德国电信等机构共同研发；该项目旨在通过揭示机体的空间导航能力的差异来帮助进行阿尔兹海默病的研究，目前已经有超过400万人玩过该游戏，同时其也为整个项目的众多研究做出了巨大贡献。& X/ j/ p" ~: n9 M; [8 y9 F- D
除了完成测试导航能力的任务外，任何玩该游戏的参与者都被要求回答有关人口特征的问题，以及其它对于神经科学研究有用的问题，比如睡眠模式等。研究人员发现，在整个研究样本中，人们平均每晚的睡眠时间为7.01个小时，女性相比男性要多睡7.5分钟时间。研究者发现，样本中最年轻的参与者（最小年龄为19岁）睡眠时间最长，而且睡眠持续时间在参与者20多岁和30岁时一直在下降，直到其50多岁时才趋于平稳并再次增加；这种模式包括新识别出的33岁睡眠下降趋于平稳和53岁时睡眠时间再次增加的关键时间点，而对于男性和女性而言以及对于不同国家和教育水平的参与者而言，这种模式都是一样的，研究者表示，中年时期睡眠时间的下降或许是由于育儿和工作生活的需求所造成的。0 J. r9 y2 h9 A2 {
【4】Cell子刊：我国科学家揭示活泼瘤胃球菌通过增加血清素产生触发腹泻型肠易激综合征
9 O+ W( f- `( h& H6 H7 y4 Z2 idoi：10.1016/j.chom.2022.11.006
3 S4 h# W& B! V- ~7 f& ~$ {; F* c近日，一篇发表在国际杂志Cell Host & Microbe上题为“Ruminococcus gnavus plays a pathogenic role in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome by increasing serotonin biosynthesis”的研究报告中，来自中国香港浸会大学等机构的科学家们通过研究首次发现人类肠道细菌活泼瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）是腹泻型肠易激综合征（diarrhea-predominant irritable bowel syndrome， IBS-D）的一种主要触发因素。基于这一发现，他们确定了该疾病治疗的一种新的治疗靶标。他们还发现，低蛋白食品，如新鲜水果、蔬菜和面包，可能有助于减少IBS-D患者的肠道蠕动。
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图片来源：Cell Host & Microbe, 2022, doi:10.1016/j.chom.2022.11.006。' \  e- j9 G% _7 U/ a4 Q* O- h2 K
肠易激综合征（IBS）是一种常见的功能性肠道疾病，以大便不成形、腹部不适和腹胀为特征。据估计，中国香港约有7%的成年人受到IBS的影响。IBS-D是最常见的IBS类型，目前尚无治愈该病的方法。大多数IBS-D的临床治疗集中在缓解症状上。以前的研究已表明，血清素（一种参与调节肠道蠕动的关键神经递质）的分泌增加，导致IBS-D中显示的胃肠道症状。已有研究还表明，肠道菌群在调节血清素水平方面起着作用。然而，有关的细菌种类和肠道菌群调节血清素产生的分子机制仍不清楚。* V  {6 F" d2 @& p0 G3 F; i
为了探索IBS-D的治愈性治疗方案，这些作者在290名IBS-D患者的粪便样本中筛选了数千种食物成分及其分解产物。他们发现两种由微生物消化膳食蛋白产生的芳香微量胺（aromatic trace amines）---苯乙胺和色胺---在IBS-D患者的粪便中高度富集，而且它们与IBS-D患者的腹泻症状严重程度有关。通过进一步探究，他们发现，摄入了苯乙胺或色胺的小鼠经历了大便频率和结肠分泌物的增加，而这正是IBS-D的主要症状。+ o; j& m  Q5 ]: Z; G" s( k
【5】Nat Metab：我国科学家首次通过乳酸化组分析揭示了肝细胞癌的代谢适应新机制+ \: A+ t  o) p1 S
doi：10.1038/s42255-022-00710-w
0 a; P2 v8 l( j6 B作为哺乳动物体内糖酵解的一种主要产物，乳酸在肿瘤、败血症和自身免疫性疾病等病理状态下会明显增加，这被称为瓦博格效应（Warburg effect）。尽管乳酸是促进癌细胞中肿瘤进展的重要代谢产物，但乳酸也有非代谢功能。近期的研究已发现，乳酸可以驱动组蛋白赖氨酸乳酸化（lysine lactylation， Kla）的形成，这是一种新的翻译后修饰，在基因转录调控中起着至关重要的作用，为乳酸的非代谢功能提供了新的见解。
8 C# q( ^. B: ]肝脏是糖脂代谢的关键器官之一，因此，肝脏的多种病变都与代谢异常密切相关。肝细胞癌（HCC）一直是全球癌症相关死亡的主要原因之一，因瓦博格效应导致细胞内的乳酸积累已成为它的临床特征之一。然而，HCC中高水平的乳酸是否会驱动蛋白（特别是非组蛋白）发生Kla，以及这种蛋白修饰如何影响HCC的发展，目前还不清楚。为了解开Kla与HCC进展之间的联系，近日，一篇发表在国际杂志Nature Metabolism上题为“Lactylome analysis suggests lactylation-dependent mechanisms of metabolic adaptation in hepatocellular carcinoma”的研究报告中，来自中国复旦大学附属中山医院等机构的科学家们通过研究，首次对HCC队列进行了乳酸化组（lactylome）分析。他们进一步对底物蛋白的关键乳酸化位点进行了功能研究，以揭示HCC中新的代谢适应机制。
  v; B' [5 o0 Q( N" \这些作者从乙肝病毒（HBV）相关HCC患者中共收集了52份肿瘤和邻近肝脏组织样本，进行了深入的乳酸化组和蛋白质组分析，并成功鉴定出9275个Kla位点和9140种蛋白。值得注意的是，9256个Kla位点位于非组蛋白上，这表明Kla可能参与了组蛋白上的转录调控之外的更广泛的生物学功能。重要的是，Kla优先影响参与重要代谢途径---包括碳水化合物代谢、三羧酸（TCA）循环、氨基酸代谢、脂肪酸代谢和核苷酸代谢---的酶。此外，这些代谢途径中的蛋白上的Kla水平较高，与HCC的侵袭性临床特征和驱动突变密切相关。8 q: \1 |; K; X( @4 p( `' d9 k
【6】Nature：通过构建含有20多万张细胞图像的数据库，发现形状相似的细胞具有类似的内部组织# v( _' a4 c3 q3 T$ X# e4 N2 }
doi：10.1038/s41586-022-05563-7
6 D$ w6 ]. o& f9 @/ O近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Integrated intracellular organization and its variations in human iPS cells”的研究报告中，来自美国艾伦细胞科学研究所等机构的科学家们通过处理数十万张高分辨率图像，对人类细胞的内部组织（internal organization）---一种迄今为止被证明非常难以定量确定的生物学概念---进行了统计。他们还捕捉到了关于细胞形状丰富变化的细节，即使是在相同条件下生长的基因完全一致的细胞。
+ w/ ]8 B+ ~% P" U研究者Susanne Rafelski博士表示，细胞的组织方式告诉我们一些关于它们的行为和身份的信息。当我们都试图了解细胞在健康和疾病中如何变化时，这个领域一直缺少的是处理这种细胞内部组织的严格方法。我们还没有挖掘出这种信息。”Rafelski说，这项新的研究为生物学家们提供了一个路线图，以一种可测量的、定量的方式了解不同类型的细胞的内部组织。它还揭示了这些作者研究的称为人类诱导性多能干细胞（human induced pluripotent stem cell， iPS细胞）的细胞的一些关键组织原则。$ B- U" L, L' D8 A+ `( I
了解细胞在健康条件下如何组织自己---以及“正常”状态下所包含的全部变化---可以帮助科学家们更好地了解疾病中的问题所在。这项新研究中的图像数据集、经过基因改造的干细胞和代码都是公开的，供科学界中的其他科学家使用。研究者指出，使得细胞生物学看起来难以解决的部分原因是，每个细胞看起来都不一样，即使它们是同一类型的细胞。这项新的研究表明，这种长期困扰该领域的可变性实际上是研究细胞内部组成规则的一个机会。这种方法几乎可以推广到任何细胞，我期望其他许多人也能采用同样的方法。”( p: V1 s+ r; I/ |" l0 m0 i* d9 a
【7】Nat Biotechnol：科学家利用“诱饵”欺骗抗体从而来预防移植细胞的排斥反应! q( i( X# v, q3 g9 j; S5 h! t# i* V% J+ L
doi：10.1038/s41587-022-01540-7/ _$ M: \1 `- q& }( I  g1 }
用于癌症疗法或再生医学研究的异基因细胞疗法很容易受到抗体介导的杀伤性作用，这或许就会削弱其治疗效果。近日，一篇发表在国际杂志Nature Biotechnology上题为“Protection of cell therapeutics from antibody-mediated killing by CD64 overexpression”的研究报告中，来自加州大学旧金山分校等机构的科学家们通过研究开发了一种新型有望挽救患者生命的方法，其或能防止抗体所诱发的对工程化治疗以及所移植细胞的免疫排斥反应。* \: V/ s9 H6 I8 B4 K- k3 F/ [/ u

: U- L: F9 }4 v5 u% l: `科学家利用“诱饵”欺骗抗体从而来预防移植细胞的排斥反应。
. W+ U8 T0 K( H9 g图片来源：Nature Biotechnology (2023). DOI:10.1038/s41587-022-01540-7.
' u# E. ~+ B) |事实证明，由抗体所介导的排斥反应（与免疫细胞所开启的化学攻击作用相反）非常难以解决，这或许就是阻碍一些疗法发展的重要因素。这项研究中，研究人员利用一种“诱饵”受体来捕获抗体，并在其能杀灭治疗性细胞之前将其带出整个循环过程，因为其会将治疗性细胞视为外来入侵者，这一策略或许对于器官移植非常有用。医学博士Tobias Deuse说道，这种抗体所介导的排斥反应真的很难克服，因此，相比尝试抑制患者机体免疫系统的功能而言，研究人员寻找了很多改变细胞的方法，从而使得患者能够接受更好的治疗来得以生存。
0 ~; M: g" B% G8 d" E4 k1 I5 D在美国最著名的细胞疗法就是嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，这种疗法通常能成功用来治疗特定形式的淋巴瘤（一类通常具有致死性的癌症），实际上，利用这种疗法来抵御实体瘤往往要更加困难。直到最近，大多数的CAR-T细胞疗法开始利用患者自身的细胞，但所有类型的细胞疗法的长期商业可行性往往依赖于“异体”细胞，即从患者机体以外的来源大量生产的治疗性细胞。
( S7 n% G! m/ q2 B7 J【8】Nat Biomed Eng：一种微型可植入的治疗性海绵设备或有望杀灭机体中的癌细胞% K. `! V6 z, {) E
doi：10.1038/s41551-022-00977-0; L( @( Z+ {6 w1 o
实体瘤能通过将人类生物学与自身抵抗来对疗法部分耐受，肿瘤往往会利用被称之为调节性T细胞的额外白细胞来包围自己，这些T细胞能唤起机体抵御疾病的自然防御机制。通过失活这些细胞的策略往往会产生其它严重的问题，由于调节性T细胞在保护机体健康组织方面扮演着重要作用，在整个机体中减少这些细胞或会导致其它免疫细胞错误地攻击这些组织并诱发机体自身免疫性疾病，并损伤结肠、肝脏、心脏和其它器官等。
7 F/ O8 d- l$ E! t* D! Y' Y近日，一篇发表在国际杂志Nature Biomedical Engineering上题为“Systemic enhancement of antitumour immunity by peritumourally implanted immunomodulatory macroporous scaffolds”的研究报告中，来自加州大学洛杉矶分校等机构的科学家们通过研究报道了一项令人振奋的研究结果，他们测试了一种称之为SymphNode的可植入装置，其被设计用来仅在肿瘤周围区域帮助控制调节性T细胞，同时还能召唤并加强抵御肿瘤细胞的功能，这种设备还能促使肿瘤得到缓解，并消除癌症转移，预防新肿瘤的生长，且能延长小鼠的生存期。
0 S/ d9 }; l9 |$ m研究者Manish Butte说道，摆脱肿瘤内的调节性T细胞似乎是一种变革，每种实体瘤都充满了这些细胞，同时这也是91%的癌症死亡因实体瘤而发生的原因，其还会限制科学家们治疗癌症的能力。SymphNode是一种微型的可生物降解的海绵，其大小和橡皮擦差不多，由海藻酸盐组成，且与用于加厚布丁的抖动聚合物相同；当通过手术操作直接植入到肿瘤中时，这种海绵结构就会以多种方式来刺激机体产生抵御癌症的免疫反应，其能缓慢释放药物来阻断肿瘤中调节性T细胞的功能，同时，还会吸引并增强杀灭肿瘤的T细胞的功能，这种设备的材料类似于淋巴结，其是抵御癌症的细胞非常欢迎的环境，并且其孔隙中含有抗体，能进一步激活这些细胞。
6 J9 A8 W( ~0 C* E9 D6 Y5 P5 |【9】Cell：在一种常见的海洋细菌中发现一种新的水平基因转移机制
$ }+ b, V8 s3 R! k% V" e& R; ldoi：10.1016/j.cell.2022.12.006
" S' Q4 {' P9 i- V& Z# M- Y3 A从热带到极地，从海面到水下数百英尺，世界上的海洋充斥着一类最微小的生物：一种叫做原绿球菌（Prochlorococcus）的细菌，尽管它们的尺寸很小，但它们共同负责海洋中相当大的一部分氧气产生。但是，这些微小的生物多样化和适应如此深刻的不同环境的非凡能力一直是一个谜。如今，一项新的研究揭示即使相隔很远，这些微小的细菌通过一种以前未被记录的机制相互交换遗传信息。这使它们能够传播一大片基因，比如那些赋予代谢某种特定营养物的能力或抵御病毒的能力的基因，即使在它们在水中的数量相对稀少的地区也是如此。相关研究结果“Novel integrative elements and genomic plasticity in ocean ecosystems”。发表在Cell杂志上。. j) {& E# a4 p: Z
这些发现描述了一类新的参与水平基因转移---遗传信息在生物之间直接传递，不论是在同一物种还是不同物种之间---的遗传因子。这些作者将进行这种转移的遗传因子称为 “tycheposon”，它们是DNA序列，可以包括几个完整的基因以及周围的序列，并且可以自发地从周围的DNA中分离出来。它们随后可以通过一种或另一种可能的包含囊泡的载体系统运输到他生物，而细胞可以从自己的膜上产生这些囊泡。% N/ i! O1 ~" A6 o; m* s7 }
这项研究包括研究来自世界各地不同生态系统的数百个原绿球菌基因组，以及实验室培养的不同变体样本，甚至在实验室进行和观察的进化过程。论文主要作者为美国麻省理工学院前博士后Thomas Hackl、Rapha？l Laurenceau；麻省理工学院访问博士后Markus Ankenbrand和Sallie Chisholm教授。Chisholm在1988年发现这些无处不在的生物时发挥了作用。Chisholm在谈到这些新的发现时说，“我们对此感到非常兴奋，因为这是一种新的细菌水平基因转移因子，它解释了我们在野生原绿球菌中观察到的很多模式，即令人难以置信的多样性。”原绿球菌属于蓝细菌。作为如今被认为是世界上最丰富的光合作用生物，蓝细菌的微小变种也是所有光合作用生物中最小的。
2 R  W4 A; Z2 U% W' L8 r【10】Nat Cancer：三种免疫检查点抑制剂联合使用有望治疗胰腺癌: b, k8 j6 k( m/ V4 X: b" a
doi：10.1038/s43018-022-00500-z
/ X, S: J& _/ M+ k7 f, ]* s近日，一篇发表在国际杂志Nature Cancer上题为“Targeting T cell checkpoints 41BB and LAG3 and myeloid cell CXCR1/CXCR2 results in antitumor immunity and durable response in pancreatic cancer”的研究报告中，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员通过研究发现了一种新型的三种免疫疗法的联合使用，靶向T细胞和髓样抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell， MDSC）中的免疫检查点，成功地重编程了肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment，TIME），并大大改善了胰腺癌临床前模型中的抗肿瘤反应。
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% C/ b% [7 o& L: c人胰腺导管腺癌（PDAC）中髓样抑制细胞显著浸润。- N7 a( S# D( C: R1 N4 Y
图片来源：Nature Cancer, 2022, doi:10.1038/s43018-022-00500-z。6 B9 @6 H8 {( n9 [( {5 X  M
在这项新的研究中，这些作者在小鼠和人类胰腺癌中使用了全面的免疫分析，以系统地确定免疫疗法抵抗性机制并研究潜在的治疗靶标。他们发现，中和肿瘤免疫微环境的几种不同的免疫抑制机制极大地提高了实验室模型的生存率，指出了这种极其致命的无反应性的癌症的潜在治疗方案。论文共同通讯作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症生物学教授Ronald DePinho博士说，“这种三联免疫疗法在我们的模型中导致了前所未有的治愈性反应。普遍的观点是胰腺癌对免疫疗法无能为力，但这项临床前研究表明，胰腺癌在正确的联合疗法面前也会很脆弱。此外，这些靶标在人类胰腺癌样本中的存在，提出了令人兴奋的可能性，即这种治疗组合有一天可以帮助我们的患者。”
) |* A4 I) A8 T% T6 r胰腺癌是美国癌症死亡的主要原因之一，部分原因是80%的病例是在晚期诊断出来的。胰腺癌也被认为是“非免疫原性的”，意味着它对常用的抗PD-1和抗CTLA-4免疫检查点抑制剂没有反应。这部分是由于肿瘤免疫微环境中的免疫抑制条件造成的，但这种抵抗背后的机制还没有完全被理解。（生物谷Bioon.com）5 |5 K; t- c' Y+ ]0 @

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