STING在人类健康和疾病中的多方面作用：从分子机制到靶向策略

yinfuhua

STING在人类健康和疾病中的多方面作用：从分子机制到靶向策略
9 k- M0 ?5 I, l, o来源：生物谷原创 2022-12-30 15:555 N% S0 K) q0 L5 q7 i
先天免疫反应是对细胞压力或病原体入侵提供即时和非特异性反应的前线部队，它们与适应性免疫错综复杂地联系在一起，共同维持免疫动态平衡。然而，在免疫学的历史上，对先天免疫的了解要晚于获得性免疫。
1 W+ O6 t, r& y2 }7 H先天免疫反应是对细胞压力或病原体入侵提供即时和非特异性反应的前线部队，它们与适应性免疫错综复杂地联系在一起，共同维持免疫动态平衡。然而，在免疫学的历史上，对先天免疫的了解要晚于获得性免疫。
6 W3 N/ z0 h+ F20世纪最后10年，细胞膜Toll样受体(TLRs)的研究进展极大地拓展了我们对天然免疫识别的认识，验证了致病相关分子模式(PAMP)理论。然而，包括核酸在内的细胞质中的非自我信号是如何被识别的，仍然是个谜。干扰素基因刺激物(STING)于2008年被发现，是天然免疫中病原体和自身DNA胞质识别的关键适配子。
1 k( l( v& v2 O$ E% y+ Y$ c; S6 F % A2 z# G/ N! T6 f2 v1 F" |
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-022-01252-z
2 }9 O0 h1 ^3 L! }: Z近日，来自华中科技大学的研究者们在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“Multifaceted functions of STING in human health and disease: from molecular mechanism to targeted strategy”的文章，该研究总结了STING在各种疾病发病机制中的作用，并重点介绍了靶向疾病治疗的小分子化合物的研究进展。最后，研究者讨论了必须回答的未决问题。; ], z$ i5 K6 J: k
自从干扰素基因刺激物(Stimator of Interferon gene，STING)被发现以来，人们一直致力于阐明其激活的分子机制，阐明其作为一种普遍表达的蛋白质的生理功能，并探索其作为一种广泛的免疫相关疾病的治疗靶点的潜力。
6 s0 @9 I) L4 u/ X, S9 |/ v* g由于其正统配体2‘3’-环状GMP-AMP(2‘3’-cGAMP)和上游感受器2‘3’-cGAMP合成酶(CGAS)已被发现，STING在研究最深入的信号级联中获得其中心功能，即cGAS-STING-干扰素途径。然而，最近通过结构研究、遗传筛选和生化检测进行的最新研究极大地扩展了目前对刺生物学的了解。
/ {4 {& f+ c; [0 e" r最近在合成激动剂的跨膜结构域中发现了第二个配体口袋。在其下游输出方面，积累的研究概述了STING在其细胞分裂素诱导功能之外的原始和多方面的作用，如自噬、细胞死亡、代谢调节、内质网(ER)应激和RNA病毒限制。2 L3 }% _- @" F, T
此外，随着圈套互动体的扩大，圈套贩卖的细节也越来越清晰。在回顾了病毒干扰的简要历史和自发现STING以来的里程碑事件之后，我们展示了STING生物学的生动全景，考虑到了生化分析的细节和结构信息，特别是其除了干扰素诱导之外的多种输出和功能。
+ P" V: v7 G/ L5 H: C/ _" O ! U  U5 n+ a! O$ h: M! ^) N
SING运输途径及其与自噬的关系: ?' o  }; [# f5 }, {1 C0 G2 N# k
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-022-01252-z
9 `- C( P9 b  p9 t! ?. C' h本文系统地综述了cGAMP激活后的刺痛生物学知识，并总结了它们在各种疾病中的作用以及刺痛相关的靶向治疗。自2008年STING首次报道以来，研究者对其分子结构信息、功能、调控和时空分布有了大量的了解。这些显著的成就得益于两项重要技术：Cryo-EM和CRISPR-Cas9编辑。
& N6 ^* F3 d3 s" G8 HSTING是迄今尚未分解的最小跨膜蛋白，它的结晶极大地补充了生化实验，并加强了我们对分子激活反应的结构信息的理解。配备了CRISPR-Cas9技术，在大规模基因组范围内揭示了许多参与STING激活的调节子。
) T) Z! E) n  N% z同时，STING作为一种原始蛋白质，被发现具有多种生物学功能，其功能超越了细胞因子诱导，如自噬、代谢调节、衰老、细胞死亡、DNA损伤反应和RNA复制限制等。多功能输出的深度刺激性、互作性和机制值得进一步研究。（生物谷 Bioon.com）, q, F1 }6 A' R; {3 ~1 f: g6 \# \( G
参考文献, N# E5 ~7 l5 x2 O6 T( M, z
Zili Zhang et al. Multifaceted functions of STING in human health and disease:from molecular mechanism to targeted strategy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Dec 23;7(1):394. doi: 10.1038/s41392-022-01252-z.4 V& X" |& T9 E* [: v6 r* M
$ D3 E9 |% i' I4 B' T# Q/ \$ V5 y