Redox Biology： Shank3是与衰老相关的心脏损伤的一个新的贡献者

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Redox Biology： Shank3是与衰老相关的心脏损伤的一个新的贡献者
4 `  h! @# o9 u  \$ K来源：生物谷原创 2022-12-27 09:52) o2 ]) b4 C- f7 A( ]
尽管确切的潜在机制仍不清楚，但线粒体吞噬功能受损和线粒体稳态是心脏老化的主要原因。SHANK3是一种富含心脏的蛋白质，最近有报道称它可以调节与衰老相关的神经退行性疾病。$ Q* F( e' x* [' J, ~; F' F2 u( D
尽管确切的潜在机制仍不清楚，但线粒体吞噬功能受损和线粒体稳态是心脏老化的主要原因。SHANK3是一种富含心脏的蛋白质，最近有报道称它可以调节与衰老相关的神经退行性疾病。本研究旨在探讨Shank3在心脏衰老发病机制中的作用及其可能的机制。" j9 {. o. ^- W7 z+ A2 j
对心脏特异性条件性Shank3基因敲除(Shank3CKO)小鼠进行自然老化。在体内、小鼠心脏和体外培养的心肌细胞中测定线粒体功能和自噬活性。) ?) F9 ^5 E9 j* t# y. N/ i9 x
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图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102537
0 v1 ~% B# Y$ T+ i0 E9 g近日，来自空军医科大学的研究者们在Redox Biology杂志上发表了题为“Ablation of Shank3 alleviates cardiac dysfunction in aging mice by promoting CaMKII activation and Parkin-mediated mitophagy”的文章，该研究确定Shank3是与衰老相关的心脏损伤的一个新的贡献者。因此，操纵Shank3/CaMKII诱导的丝裂原吞噬抑制可能成为临床衰老相关心功能障碍治疗干预的一种可选策略。* I- s2 h  K; L4 `# @# b  v
在本研究中，研究者发现心脏Shank3的表达在衰老的自然过程中逐渐增加，伴随着明显的吞噬活性降低和心功能的下降。切除Shank3促进了线粒体的吞噬作用，减少了线粒体衍生的超氧化物的产生和细胞凋亡，并保护了老年心脏的心功能不全。, L6 t* z1 ^" v# _% @( \
在一项体外研究中，经D-半乳糖处理的衰老心肌细胞的线粒体自噬能力降低，Shank3的表达显著增加。在衰老的心肌细胞中，SHANK3基因敲除后恢复了线粒体自噬功能，导致线粒体膜电位升高，线粒体氧化应激降低，细胞凋亡率减少，而Shank3过表达则模拟D-半乳糖诱导的线粒体吞噬功能抑制和线粒体功能障碍。  N7 m$ V" h; u, z
从机制上讲，IP分析表明，Shank3与CaMKII直接结合，这种相互作用在老年心脏中进一步增强。增强的Shank3/CaMKII结合阻碍CaMKII的线粒体易位，导致Parkin介导的线粒体自噬抑制，最终导致老年心脏线粒体功能障碍和心脏损伤。
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上调的Shank3与CaMKII结合并阻碍其线粒体易位，导致Parkin介导的线粒体自噬抑制，最终导致老年心脏线粒体功能障碍和心脏损伤, ^) K7 r+ |- T. A
图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102537/ O: `$ }' l6 I3 }/ Z7 y* s
综上所述，本研究首次证明，Shank3水平的上调可能是衰老心脏线粒体吞噬功能减少和线粒体内稳态减少的原因。去除Shank3通过激活CaMKII/Parkin的线粒体易位恢复线粒体自噬，导致线粒体功能改善，降低线粒体衍生的氧化应激，从而在衰老过程中保护心功能。% G8 [9 l5 m$ j. o; v
这些结果表明，Shank3调控的线粒体自噬噬菌体是一种有希望的、可行的治疗靶点，可用于临床治疗衰老相关的心功能障碍。（生物谷 Bioon.com）
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Ying Wang et al. Ablation of Shank3 alleviates cardiac dysfunction in aging mice by promoting CaMKII activation and Parkin-mediated mitophagy. Redox Biol. 2022 Dec;58:102537. doi: 10.1016/j.redox.2022.102537.
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