Science子刊封面论文：过继性T细胞疗法“助推器”——microRNA

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Science子刊封面论文：过继性T细胞疗法“助推器”——microRNA( ]" d. q0 r; J+ p% V, u
1.        过继性T细胞疗法: }, L. [  ^) |& u6 L1 X9 W  a
来源：医药魔方 2021-09-23 07:17) w' c: o6 j5 C# P& ]
肿瘤过继性T细胞疗法（adoptive T-cell therapy，ACT）面临的一个巨大挑战是如何避免转移后T细胞的衰竭和死亡。为了解决这个问题，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的科学家对MicroRNA（miR）库进行了筛选，发现miR-200c的异位表达可显着增强转移T细胞的寿命和抗肿瘤功能，并发现该作用是由EpCAM的上调驱动的。研究表明miR-200c-/ d9 ~! \& _% S: Y+ s
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肿瘤过继性T细胞疗法（adoptive T-cell therapy，ACT）面临的一个巨大挑战是如何避免转移后T细胞的衰竭和死亡。为了解决这个问题，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的科学家对MicroRNA（miR）库进行了筛选，发现miR-200c的异位表达可显着增强转移T细胞的寿命和抗肿瘤功能，并发现该作用是由EpCAM的上调驱动的。研究表明miR-200c-EpCAM路径可能是提高ACT抗肿瘤效果的新靶点。" }. n3 a$ K: E: h4 g; @3 V# d- {- N

  f: y: l/ g7 c2 M) Q6 Y包括CAR-T、TCR-T、TIL在内的过继性细胞（ACT）疗法在血液肿瘤中进展迅速，但在实体瘤中的应用依然受限，这种限制一部分来源于细胞的内在调节机制。
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) p0 {/ r" Q% Q6 w效应T细胞的寿命短，不能长期存活和自我更新。此外，长期暴露抗原使CD8+T细胞受到持续刺激，导致T细胞活性下降。当机体处于稳态或受到短暂感染威胁时，这种现象非常合理。但在肿瘤免疫疗法中，T细胞必须对肿瘤产生长时间的持续有力杀伤才能有效对抗肿瘤。
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1 p4 a3 W, E4 R: N# P, I发表在Science Translational Medicine上的封面论文Ectopic activation of the miR-200c–EpCAM axis enhances antitumor Tcell responses in models of adoptive cell therapy发现，miR-200c（miR-200c）的异位表达会显着增强ACT细胞疗法中CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的抗肿瘤活性。注：异位表达（ectopic expression）指人为操纵外源基因的导入和表达。
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首先，研究人员基于CTL的细胞毒性对miR进行了功能筛选。他们发现在小鼠的体内试验中，表达miR-200c的 CAR-和TCR-细胞疗法对黑色素瘤和淋巴瘤都产生了有效的抑制作用。此外，miR-200c与免疫检查点抑制剂PD-1抗体联用后，抗肿瘤作用显着提升。
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此外研究人员还发现，miR-200c可抑制细胞凋亡并提高T细胞的存活率，使T细胞对肿瘤的杀伤作用更持久。
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6 x( L, k, l' K7 K为了进一步验证miR-200c的表达在T细胞中发挥的作用，研究人员在体外激活CTL并测试了细胞因子的释放。他们发现，miR-200c可大幅促进肿瘤坏死因子（TNF）的产生，而不会改变γ干扰素（INF-γ），因此，在体外环境和肿瘤微环境中，miR-200c不仅可以提高T细胞的持久性并且能提高其有效性。
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接着研究人员又发现，肿瘤浸润型miR-200c CTL可显着增加关键转录因子TCF1的表达，这种蛋白在细胞的功能持久性和自我更新中发挥着重要作用。
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研究人员从基因层面对机制进行了探究，他们发现miR-200c通过抑制转录因子Zeb1从而诱导上皮细胞特有的基因而引发细胞因子的变化。其中EpCAM的过表达可明显增强治疗性T细胞对实体瘤和血液肿瘤的应答。(生物谷Bioon.com）
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