心肌肥厚中靶向线粒体动力学的治疗潜力和最新进展:一个简明综述

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心肌肥厚中靶向线粒体动力学的治疗潜力和最新进展:一个简明综述
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来源：本站原创 2021-09-23 10:467 V6 p* q) O; ]0 t& E! r5 E
病理性心肌肥厚开始是对工作量增加的适应性反应；然而，持续的血流动力学压力会导致其适应不良，最终导致心力衰竭。线粒体作为细胞的动力源，可在适应和不适应阶段调节心肌肥厚；它们是动态的细胞器，可以通过一种称为线粒体动力学的过程来调整它们的数量、大小和形状。: c, @  J1 X- B7 o
病理性心肌肥厚开始是对工作量增加的适应性反应；然而，持续的血流动力学压力会导致其适应不良，最终导致心力衰竭。线粒体作为细胞的动力源，可在适应和不适应阶段调节心肌肥厚；它们是动态的细胞器，可以通过一种称为线粒体动力学的过程来调整它们的数量、大小和形状。近年来，多项研究表明，促进线粒体融合并防止线粒体分裂可以改善心肌肥厚时的心功能，避免其向心力衰竭发展。然而，一些研究也表明，高灌注或低裂变均可诱导细胞凋亡和心功能障碍。
) f+ k9 ?4 `+ \2 s' [9 N* }在这篇综述中，作者总结了关于线粒体动力学对心肌肥厚的发展和进展的影响的最新知识，特别强调了线粒体动力学蛋白通过遗传、表观遗传和翻译后机制的调节作用，然后讨论了 针对线粒体动态通路的新型治疗策略。
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图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34484866/
5 w5 n% T4 M5 T2 g+ k/ R' d心肌肥厚的特征是心肌增厚，这是生理或病理刺激增加心脏负荷的反应。生理性心肌肥厚是正常生长或怀孕期间以及运动员对高能量需求的适应性反应。然而，病理性心脏肥厚发生在由外部因素(如长期和异常的血流动力学应激、慢性高血压和瓣膜疾病)或内因(如心肌梗死、缺血诱导的心脏重塑、存储疾病、心肌梗死、心脏瓣膜疾病)引起的慢性应激条件下，以及由编码肌节蛋白的基因突变引起的遗传性心肌病。+ n- H1 i- M" x  X- Y4 m  q
在代偿性心肌肥厚中，心肌细胞的长度和宽度成比例增加，而壁厚变化不大，维持其收缩功能，以满足机体的高能量需求; 相反，在失代偿性肥厚中，心肌细胞长度的增加大于宽度的增加导致其收缩功能的损害。病理性心肌肥厚如不加治疗，常继发心肌纤维化和心力衰竭，易引起心肌缺血、心律失常、脑血管发作，甚至猝死。+ w4 }: V. q9 v" ^9 u
近年来，心力衰竭(HF)已经成为心血管疾病死亡和发病的主要原因，现在被认为是一种全球性流行病，影响着全世界约2600万患者。在美国，预计心力衰竭的负担将继续增加，到2030年，心力衰竭的患病率将上升到约46%以上。持续性心肌肥厚是心力衰竭的主要原因，被认为是心血管疾病发病率和死亡率的预测因子。
( f7 M+ @5 r' Y; ?! |$ x8 K此外，左室肥厚(LVH)被认为是心衰、冠状动脉疾病、心源性猝死和卒中的独立危险因素。线粒体动力学(MD)控制数量、形状、大小和线粒体质量，从而影响线粒体亚细胞运输、线粒体功能和整体细胞能量稳态，最终决定细胞的命运(自噬和凋亡)。已经发现，中断的MD与几种心血管异常的发展或进展有关，包括心脏肥厚、缺血/再灌注(I/R)和心力衰竭。
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靶向线粒体动力学途径的心脏保护药物。
& |; Y! h3 t* M, k& G# C图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34484866/' _" D9 X  ?- _) u2 a
MD是一个复杂的过程，其结果是由一系列融合和裂变蛋白调控的协同融合或裂变事件反映出来的。在聚变或裂变因素中增加的不平衡可以将平衡移向一端。线粒体融合和裂变蛋白的失调可发生在转录(基因表达)、表观遗传和/或翻译后水平。因为MD不是融合或裂变事件的单一实体，两者之间的协调决定了最终的细胞功能和线粒体质量控制。关键介质、融合和裂变协调蛋白的表达模式，以及它们在翻译后修饰(如磷酸化和泛素化)中的功能变化，都需要作为一个整体来考虑。
- K* D/ G& A( @; GMD对正常的心脏功能至关重要，在心脏稳态和心血管疾病中发挥着关键作用。MD的破坏与各种类型的心肌肥厚有关，因此针对MD的治疗在动物模型中显示了有希望的结果。然而，由于缺乏研究人类MD的有效工具，对于这些策略在心肌肥厚和心力衰竭患者中的可行性和有效性知之甚少。对于这种方法的临床转化，开发工具来更好地评估患者的MD并将其与活检分析结合起来是至关重要的。+ W5 @: \: s/ C4 L0 N6 Q
值得注意的是，MD的变化也可以反映在心肌ATP生成和线粒体噬减少或心肌细胞凋亡增加。因此，能够检测关键线粒体调节剂水平或测量心脏ATP产量的间接生物标志物的发展，将有助于评估心血管疾病患者的MD状态。因此，开发可以评估MD的非侵入性工具是至关重要的，从而使MD调制作为一种令人信服的方法在临床转化。（生物谷 Bioon.com）
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Lynn Htet Htet Aung et al. Therapeutic potential and recent advances on targeting mitochondrial dynamics in cardiac hypertrophy: A concise review. Mol Ther Nucleic Acids. 2021 Jun 24;25:416-443. doi: 10.1016/j.omtn.2021.06.006.
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