Cell Host Microbe：肠道微生物影响中风严重程度的机制研究

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Cell Host Microbe：肠道微生物影响中风严重程度的机制研究5 V, m1 w3 R/ Z9 N1 K1 T& x6 r
来源：本站原创 2021-06-24 17:24/ \# u3 R! m% O" V7 K5 b$ x/ p

5 O2 s5 @6 x- v5 C% z% y6 n0 |2 p临床研究已经证明肠道微生物衍生代谢物三甲胺-N-氧化物(TMAO)的循环水平与卒中风险之间存在关联。然而，肠道微生物在中风中的因果作用尚未得到证实。在这里，作者表明肠道微生物通过饮食中胆碱和TMAO的产生，直接影响脑梗死范围和卒中后的不良后果。从低产TMAO的受试者和高产TMAO的受试者向无菌小鼠的粪便微生物移植表明，TMAO的产生和中风的严重程度都是可传播的特征。此外，通过多个小鼠中风模型和将特定的微生物群落与基因工程的人类共生体移植到无菌小鼠中，作者证明了微生物cutC基因(胆碱向TMA转化的酶源)足以传递TMA/TMAO产生，增加脑梗死范围，并导致功能障碍。因此，作者揭示了肠道微生物区系，特别是代谢生物TMAO途径，直接影响中风的严重程度。# b6 @# U) y% O1 O* {% t1 s

& D. K% |/ u  o6 t, Y4 D图片链接：https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.05.002
3 P6 [6 H; H0 ^; U4 i多项临床研究报告了肠道微生物衍生代谢物三甲胺-N-氧化物(TMAO)的循环水平与中风风险及其长期不良后果之间的关系。然而，实验研究尚未直接证明肠道微生物对包括中风在内的脑血管疾病的贡献。通过微生物移植将特定的表型或疾病易感性从宿主传递给幼稚的供者(即，满足科赫的疾病易感性假设)，为肠道微生物区系对该表型或疾病风险的因果贡献提供了强有力的支持性证据。作者以前的研究表明，移植具有高(而不是低)产生三甲胺(TMA)能力的微生物群落(TMAO的前体)，会导致小鼠动脉粥样硬化和血栓形成加剧。尽管血浆TMAO水平与卒中风险之间存在显著的临床相关性，但探索肠道微生物区系参与卒中的微生物移植研究尚未见报道。6 W( p5 H8 ~1 F" u; k, E  v
TMA的肠道微生物产生源于多种膳食营养前体，包括胆碱，胆碱存在于动物和植物食物中，是胆汁中丰富的成分。人体肠道微生物体内主要的胆碱-TMA裂解酶活性归因于胆碱利用(Cut)c基因，该基因催化胆碱-TMA裂解酶的活性。在之前利用人类共生体基因工程进行的研究中，作者直接证明了肠道微生物CutC功能基因的存在可以影响宿主的血小板功能和血栓形成潜力。在此，作者使用多种卒中啮齿动物模型测试了肠道微生物区系、TMAO或功能正常的肠道微生物区系C基因是否能影响中风的严重程度。: [: e( u% m( ]  E) R+ @1 O$ w
总的来说，本文提出的结果表明，肠道微生物区系，特别是微生物胆碱-三甲基丙烯酸甲酯(O)途径，影响宿主卒中的严重程度和不良功能结局。值得注意的是，这些发现与最近许多临床相关性研究一致，这些研究报告了有短暂性脑缺血发作(TIA)或卒中病史的受试者循环中TMAO水平升高与卒中风险升高以及不良临床结局之间的关联。使用两种独立的小鼠卒中模型(Rose Bengal冷光光血栓缺血性卒中模型和MCAO卒中模型)也观察到了类似的结果，无论性别，并且采用多种严重程度和功能的结果指标(梗死体积、开阔视野迁移率、大理石埋藏、Barnes迷宫和Y迷宫)。同样令人感兴趣的是，饮食中补充胆碱(以及TMAO)既增加了脑梗死面积，又导致了中风损伤后更严重的功能缺陷。值得注意的是，众所周知，西方饮食和富含红肉的饮食都能显著提高TMAO水平，而且许多流行病学研究表明，这些饮食与中风风险之间存在显著关联。本研究结合以往将TMAO与卒中风险联系起来的临床研究，提示对卒中高风险受试者进行饮食干预值得进一步研究。
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& A, d# H( Q4 t+ [肠道微生物通过三甲胺N-氧化物途径影响中风严重程度
4 o% L+ q% j  u( |图片链接：https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.05.0028 U3 s( }2 Y- e1 K9 Q& C  }2 m" y
目前的研究增加了越来越多的数据，将肠道微生物区系与人类健康和疾病易感性联系起来。循环中的TMAO是由含有三甲胺(TMA)的前体(如磷脂酰胆碱和胆碱)的微生物代谢产生的，这些前体通常在西方饮食中富集。到目前为止，各种TMA产生酶复合物(cutC/D、CNTA/B和YEA W/X)已被确定为代谢胆碱的酶复合物，其中cutC/D是最普遍和研究最充分的。在此进行的微生物移植研究显示，功能性肠道微生物CutC显著增加了卒中梗死面积，也恶化了卒中后的功能结局。此外，CutC的基因破坏挽救了TMAO相关的中风严重程度。因此，最近的研究表明，在不同的动脉损伤模型中，以肠道微生物CutC和胆碱-TMA裂解酶活性为靶点的药物可以降低血栓形成的风险，这是令人感兴趣的。有必要进一步研究肠道微生物TMAO途径，将其作为预防或治疗中风的潜在治疗靶点。此外，在低TMAO状态和高TMAO状态下，脑梗死体积和功能结果的差异是显著的，更好地理解TMAO驱动的中风风险的潜在机制是一个非常感兴趣的领域。（生物谷Bioon.com）
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Weifei Zhu et al. Gut microbes impact stroke severity via the trimethylamine N-oxide pathway. Cell Host Microbe. 2021 Jun 10; S1931-3128(21)00230-4.
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