- 积分
- 24651
- 威望
- 24651
- 包包
- 140332
|
本帖最后由 yinfuhua 于 2021-6-22 00:54 编辑 8 E5 _. x, J- H
9 W# @* G* ^9 x8 }
Nature发布PSCK9碱基编辑疗法最新数据:一次注射PCSK9降低约90%,持续长达10个月
+ A3 ?. C7 d6 B3 B- [2 @8 N% a. v来源:医药魔方 2021-06-21 21:35
: }3 U# T2 p% D5 t1 |6 `% o; w! g' T3 T$ L3 R% m/ P. O0 X+ e, m
PCSK9(前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型)能参与调节肝低密度脂蛋白(LDL)受体的生命周期。研究发现,人体中PCSK9的功能获得性突变与家族性高胆固醇血症有关,而PCSK9的功能丧失性突变则会导致LDL胆固醇浓度降低,能预防冠心病,这使得PCSK9成为动脉粥样硬化性心血管疾病治疗中一个十分有吸引力的靶点。7 t, a3 F8 u* P: p( X# p
8 e; B+ e P* V7 d' s0 L! `* D% c! m6 h
PCSK9在肝脏中高表达,理论上,一次性编辑PCSK9可使血液中LDL胆固醇的水平更加持久(甚至是永久性)地降低。相比之下,目前已批准的疗法(如他汀类药物和PCSK9抗体)必须每天或每隔几周进行长期服用,患者依从性较低。- K0 V8 B7 Y/ H# [* G: ^; W
: S# N0 u! g# k
在Nature发表的一项研究中,Verve Therapeutics的研究人员采用单剂量的CRISPR碱基编辑器对非人类灵长类动物(NHP)进行体内治疗后,动物血液中PCSK9蛋白和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平分别降低了约90%和60%,而且这种降低的持续时间长达10个月。2 X' a) x$ b& E9 t# r
% I$ ]3 i$ l2 y3 X; h* e1 S: q+ _/ P
CRISPR碱基编辑器是一种新兴的基因编辑方式,与CRISPR-Cas9和其它基因编辑核酸酶相比,CRISPR碱基编辑器无需断裂DNA双链就可以进行精确的靶向操作。Verve使用脂质纳米颗粒(LNP)通过静脉注射递送CRISPR腺嘌呤碱基编辑器。
/ f4 U2 F% W7 S# T# D5 o0 C9 H
# O0 W Y9 `/ L5 ^在短期剂量反应研究中,食蟹猴接受治疗两周后,在0.5 mg / kg、1.0 mg / kg和1.5 mg / kg的剂量水平下都有超过50%的平均碱基编辑频率。& |5 G4 F3 E3 Z v6 r
/ i% q( t' S3 E, z) _
长期研究使用了高剂量的3.0 mg / kg 来评估药物耐受性和由PCSK9编辑导致的PCSK9和LDL胆固醇降低的持久性。结果表明,血液中PCSK9蛋白和LDL胆固醇在长达8个月的时间里分别稳定在约90%和60%的下降水平,而且在Verve最近的分析中,这种下降已经保持了10个月。
5 E! k. a( Q5 w* C0 U% f, r5 w' M1 b
; ~6 R! }. k: K4 h! n5 e9 H/ I; K耐受性方面,在短期和长期研究中,仅观察到轻度短暂的天冬氨酸转氨酶(AST)丙氨酸转氨酶(ALT)升高,且在给药两周后完全恢复到正常范围内。其它肝功能测试均未发生变化,迄今为止未观察到不良事件。 脱靶编辑方面,在动物模型中的靶点编辑主要集中在肝脏,脾脏和肾上腺的编辑率较低(均值<1%)。 此外,在利用原代人肝细胞进行脱靶编辑评估时,研究人员在通过ONE-seq和Digenome-seq技术鉴定的63个可能的脱靶位点中均未观察到脱靶编辑。(生物谷Bioon.com)
8 i2 [8 Q8 A" ~. V e8 T$ A9 }$ X7 {- r, x9 r# l
|
附件: 你需要登录才可以下载或查看附件。没有帐号?注册
|