Nature Cancer:科学家解析肿瘤中CDK6与CDK4表达的低比率作用

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Nature Cancer:科学家解析肿瘤中CDK6与CDK4表达的低比率作用% ]% E; K: d# g# n
来源：生物谷 2021-04-11 11:07
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2021年4月11日 讯 /生物谷BIOON/ 来自美国纽约大学生物化学与分子药理学系的Poulikos I. Poulikakos教授带领团队，在Nature 子刊《Nature Cancer》杂志上发表题为“Distinct CDK6 complexes determine tumor cell response to CDK4/6 inhibitors and degraders”的研究论文。/ ]/ D" \- Y4 m+ f* {7 }$ {* R- p

: r  Z; r, |+ B! ~4 X% F' x# @* O随着研究的深入，越来越明显的是，在各种内在或获得性耐药的情况下，平行或趋同生长因子信号通路的组合靶向，如PI3K-PTEN-AKT或RAS-MAPK通路，可能是有效和持久的肿瘤反应所必需的。该研究团队的研究结果表明，选择相对于CDK4表达具有低CDK6的患者，CDK4/6is或CDK4/6降解物与平行途径抑制剂（例如PI3K，AKT，MEK或ERK抑制剂）的组合可能是最有效的。
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: D6 R  d- [% Y7 G- }/ l该研究团队进一步发现，在大多数肿瘤细胞中，CDK6表达赋予对CDK4/6is的内在抗性。该发现与CDK6过表达是管腔乳腺癌中获得性CDK4/6is抗性的报道机制一致。然而，这里已经显示了CDK4/6is和其他人1在体外有效结合纯化的CDK6。此外，一部分肿瘤（主要是某些类型的白血病，如急性髓性白血病）已被证明需要CDK6并且对CDK4/6is敏感，这表明CDK6可能会或可能不会赋予对CDK4/6is取决于细胞的情况。该研究团队使用该研究团队开发的有效和选择性CDK4/6降解器（MS140）作为解决体外数据与该研究团队在细胞中的发现之间差异的工具。% `" H# a2 q: [8 D
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最近，两项研究提出了CDK4与p27或p16的相互作用，作为促进对CDK4/6is抗性的机制。在另一项研究中，与细胞周期蛋白D家族成员或与CDK内源性抑制剂形成复合物被证明会影响CDK蛋白家族不同成员与抑制剂和HSP90–CDC37的体外相互作用。然而，该研究团队观察到p16在该研究团队实验中测试的大多数癌细胞系中以不可检测的水平表达，包括对CDK4/6is不敏感的细胞系，该研究团队没有观察到细胞周期蛋白D家族成员的内源性表达与CDK6对CDK4/6is的敏感性或HSP90依赖性的相关性。此外，p27在大多数CDK4/6i-S和CDK4/6R细胞中以相似的水平表达和p27的敲除或过表达不影响细胞系对CDK4/6is的敏感性（数据未显示）。最后，该研究团队发现所有测试的表达CDK4和低水平CDK6的细胞系对CDK4/6is普遍敏感，而与p16或p27的状态或表达水平无关。因此，该研究团队得出结论，虽然已报道的机制可能影响CDK4/6is的靶向作用，或者在某些情况下CDK4或CDK6与HSP90-CDC37的相互作用，但它们不太可能是RB-熟练肿瘤大亚群对CDK4/6is敏感性不同的主要机制。3 q" U( L6 n4 G3 \

! Z: n2 ~' I# J. h" _当CDK6依赖于HSP90–CDC37在不同细胞中表达时，其二重性挑战了激酶依赖于HSP90的分子决定因素的当前范例。已显示给定激酶的HSP90–CDC37依赖性会因遗传改变而改变，例如c-Src和v-Src15，WT和突变的BRAF19和WT以及突变的EGFR20。以前使用异位表达蛋白的研究表明，CDK6表现出对HSP90（HSP90相互作用评分为2.23）的中间依赖性，位于高度依赖性CDK4（评分为3.15）和完全不依赖HSP90的CDK2（评分为0）之间。但是，该研究团队出乎意料地发现，取决于细胞环境，同一激酶（CDK6）可以表达为强或弱HSP90–CDC37客户。由于HSP90–CDC37复合物对激酶功能的调节尚不完全清楚，因此在CDK6的情况下，在不同的细胞环境中，翻译后修饰，相互作用伴侣或定位可能会影响CDK6, V! u/ [; A9 \8 R  T& Y
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同时表达CDK4和CDK6的肿瘤选择性依赖于CDK6，https://doi.org/10.1038/s43018-021-00174-z
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因此，总的来说，该研究团队的数据表明，肿瘤中CDK6与CDK4表达的低比率可用于对可能受益于基于CDK4/6的疗法的患者进行分层。（生物谷Bioon.com）
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" N+ A+ G' Y& ]' ^. g# h7 z% M原文出处7 {) K5 ~+ T9 o% x
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Wu, X., Yang, X., Xiong, Y. et al. Distinct CDK6 complexes determine tumor cell response to CDK4/6 inhibitors and degraders. Nat Cancer (2021). https://doi.org/10.1038/s43018-021-00174-z
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