治疗多种疾病的抗体疗法研究新进展！

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治疗多种疾病的抗体疗法研究新进展！. V% Z  Y9 d. {% ~6 m8 @1 X
来源：本站原创 2020-11-25 23:38& p5 \/ p% m6 [3 z( V1 a2 ?

. C0 V, e/ u, ]! |本文中，小编整理了科学家们近期在抗体疗法研究领域取得的重要研究成果，与大家一起学习！. L) i4 \# D/ [

3 D5 O& ]6 n/ B( F  n1 M# V0 L( Z% Z图片来源：medicalgraphics.de* h/ C5 v, k4 o, q
【1】Cell子刊解读！科学家们深挖抗体谱寻找治疗SARS-CoV-2之法！! w6 o& i- u5 E4 \
doi：10.1016/j.chom.2020.09.0101 c! g. }' T: ?/ g6 b+ A$ S
近日，一篇刊登在国际杂志Cell Host & Microbe上题为“Mining the Antibody Repertoire for Solutions to SARS-CoV-2”的综述文章中，来自宾夕法尼亚大学等机构的科学家们通过对来自重症COVID-19患者机体的抗体谱进行测序揭示了在更大的多克隆应答背景下这些抗体潜在的趋同特征，研究者指出，随着数据库的不断更新改进，未来科学家们或许有可能在感染或疫苗接种后利用抗体测序技术来监测病毒特异性B细胞的水平。& d: r  |" W( f9 C' ]% T1 |2 P
这项研究中，研究者Nielsen及其同事对13名经PCR确诊且入院治疗的COVID-19患者机体的抗体谱进行分析，该研究的一项重要优势在于，其患者均在多个时间点进行了相关调查，同事还揭示了这些抗体谱如何在患者早期感染阶段发生变化；所有患者均在一个或多个时间点检测到了针对SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合结构域部分（RBD）的特殊抗体，同时研究者通过患者机体的基因组DNA进行测序分析了其机体外周血单核细胞的水平，从而就能提供关于克隆图谱的一般见解，比如多样性和克隆突发大小等，而从RNA角度进行分析的话，研究人员还能为体细胞高频突变分析提供抗体分型和高保真序列，其数据库包括共来自38个样本超过120万个克隆，为了便于比较，研究人员利用来自此前一项研究中的114名健康成年人的对照数据库作为对照组，此外，他们还对选定的样本进行了单细胞策略并获得了抗体重链和轻链读数以用作抗体克隆和特异性分析。
+ c1 ?- |1 [/ z3 [& A% d5 t* T) n【2】Science：揭示超强效的合成纳米抗体中和新冠病毒机制! n* O7 _7 n& X4 p8 m3 b% W
doi：10.1126/science.abe3255# n2 _% _* l, }; {
在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校等研究机构的研究人员通过筛选酵母表面展示文库（含有大于2×109种合成纳米抗体序列）中与S蛋白胞外结构域（ectodomain）结合的纳米抗体序列，分离出中和SARS-CoV-2的单域抗体（纳米抗体）。这些作者利用SARS-CoV-2 S蛋白的一种突变形式（SpikeS2P）作为抗原。SpikeS2P缺乏S1和S2结构域之间的两个蛋白切割位点之一，并引入两个突变和一个三聚化结构域（trimerization domain）来稳定S蛋白的融合前构象。他们用生物素或用荧光染料标记SpikeS2P，并通过多轮筛选---先是通过磁珠结合随后通过荧光活化细胞分选---来选择展示纳米体的酵母。相关研究结果近期发表在Science期刊上。
$ x9 u  e4 l$ z' P, D; w6 m三轮筛选产生了21个独特的结合SpikeS2P的纳米抗体，而且ACE2胞外结构域（ACE2-Fc）的二聚体构造体可降低这种结合。这些纳米抗体分为两类。第I类纳米抗体结合RBD并直接与ACE2-Fc竞争（图1B）。这一类的典型例子是纳米抗体Nb6，它可与SpikeS2P和RBD单独结合，结合常数KD分别为210nM和41nM。第II类纳米抗体，以纳米抗体Nb3为例，它结合SpikeS2P (KD=61nM)，但不显示与RBD单独结合。在存在过量ACE2-Fc的情况下，Nb6和其他I类纳米抗体的结合完全被阻断，而Nb3和其他II类纳米抗体的结合则适度下降。
' i" {4 f4 S' `$ A8 ~; V# U【3】PNAS解读！新型的抗体药物真能帮助有效减肥吗？
3 v3 ]4 j6 [) d7 \8 S6 Z& {doi：10.1073/pnas.2012073117
' p( N' B0 K* V5 {( m近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Antibody-mediated activation of the FGFR1/Klothoβ complex corrects metabolic dysfunction and alters food preference in obese humans”的研究报告中，来自路易斯安那州立大学潘宁顿生物医学研究中心等机构的科学家们通过研究发现，一种以机体关键代谢调节子之一为作用靶点的实验性抗体药物或能帮助肥胖人群在短期内减肥。/ c/ m- g" [% r2 ?% n% Q
这是一项来自早期研究的结果，研究人员测试了这种注射性药物，其模拟了名为成纤维细胞生长因子21（FGF21）的天然激素的作用效果，在机体中，FGF21能帮助控制新陈代谢、热量的燃烧和食物的摄取。研究者发现，通过一次注射就能刺激过重和肥胖个体机体的代谢改善，而且这种效应能够持续长达两个月时间；平均而言，一周后人们就可以开始摄入较少的热量了，同时其机体中有益胆固醇的水平还会增加，而有害胆固醇、胰岛素和甘油三酯的水平都会下降。除此之外，参与者对食物的偏好开始从甜食中转移了，而且其体重会成功下降几磅，尽管这种现象只是暂时的。
# @5 E/ J4 R5 }# V/ z4 _【4】Science：美洲驼纳米抗体有望成为对抗新冠病毒的强大武器
9 l' i$ N7 Q4 X3 f" z, d) [doi：10.1126/science.abe4747* ]* \7 t( Y1 U0 [  q/ ^+ t
在一项新的研究中，来自美国匹兹堡大学的研究人员描述了一种从美洲驼（llama）身上提取小型的但极其强大的SARS-CoV-2抗体片段的新方法，这种抗体片段可以被制成可吸入的治疗剂，具有预防和治疗COVID-19的潜力。相关研究结果发表在Science期刊上。& r  q. G) W0 Y$ y8 o+ K! v
这些特殊的称为“纳米抗体（nanobody）”的美洲驼抗体比人类抗体小得多，在中和SARS-CoV-2病毒方面的效果要好很多倍。它们也更稳定。研究者表示，大自然是我们最好的发明家。我们开发的技术以前所未有的规模调查中和SARS-CoV-2的纳米抗体，这使得我们能够迅速发现数千种具有无与伦比的亲和力和特异性的纳米抗体。为了产生这些纳米抗体，Shi求助于一只名叫Wally的黑色美洲驼---它与Shi的黑色拉布拉多犬很相似，因此也与后者的绰号相同。) q$ F% `' ?8 E$ O/ [" ^
【5】J Neuroinflammation：开发出首个有望有效治疗阿尔兹海默病的靶向抗体疗法& J4 S0 k  I: C9 Y! `1 [: a# W
doi：10.1186/s12974-020-01915-08 ^8 [8 D+ E; `1 X
近日，一项刊登在国际杂志Journal of Neuroinflammation上的研究报告中，来自肯塔基大学等机构的科学家们通过研究有望开发出一种治疗阿尔兹海默病的新型疗法，研究者表示，利用一种特殊抗体来靶向作用炎症或有望治疗阿尔兹海默病；目前阿尔兹海默病及其相关的痴呆症尚无有效的治愈性手段，但随着老龄化人口的不断增长，这种疾病目前已经成为影响全球人群健康的公共健康危及。1 p/ Q1 D$ u, b! @4 c7 w
当前阿尔兹海默病的治疗性手段重点关注的是疾病的主要病理性标志物，即淀粉样斑块和神经原纤维缠结，其是诊断阿尔兹海默病的必要条件，然而，研究者表示，大量的遗传数据表明，散发性的阿尔兹海默病的风险或许是由多种因素所驱动的，包括神经性炎症、膜的翻转和尺寸及脂质代谢等。8 `/ Q9 _/ ]0 x
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图片来源：Nicolas Reyes
4 N5 N9 J9 A; L* b9 Z* X  \【6】Science子刊：肿瘤靶向CD28双特异性抗体可增强PD-1免疫疗法的抗肿瘤效果
) k: C4 g' g- v' o3 D/ d  H; y7 Odoi：10.1126/scitranslmed.aba2325" d8 q  A3 s' ^: x, Q
几种常见的癌症在抑制免疫检查点阻断疗法方面有着值得注意的历史。免疫检查点阻断疗法是一种依靠T细胞的力量来杀死肿瘤的治疗方法。这些研究性的双特异性抗体旨在帮助克服癌细胞抵抗性。作为一个较大的Regeneron公司研究团队的成员，Janelle Waite和Dimitris Skokos正在测试一类共刺激性CD28双特异性抗体是否能够增强抗肿瘤活性，相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上。9 g# I; Q" O# Z, v6 n# y3 `1 w2 c
免疫检查点阻断疗法本身就是一种创新的癌症治疗方式，它依赖于称为免疫检查点抑制剂的药物。这类疗法旨在通过让身体的免疫系统--它的T细胞---参与识别和攻击恶性肿瘤细胞来治疗多种形式的癌症。派姆单抗（Keytruda）是一种有助彻底改变非小细胞肺癌治疗的药物，它就是一种免疫检查点抑制剂。
# {" v& T* P' h0 ^1 I【7】Science：揭示治疗性抗体结合人体CD20机制- Z! s, k/ W7 N, n! t7 a
doi：10.1126/science.abb8008
3 p% y; Y; X* o, x自20世纪90年代末以来，免疫疗法一直是抗击淋巴瘤的一线治疗方法，即利用合成抗体阻止癌变白细胞增殖。然而，在这种疗法开始使用的20多年里，人们对它的分子机制仍知之甚少。在一项新的研究中，来自法国国家科学研究中心、巴斯德研究所和波尔多大学的研究人员首次观察到治疗性抗体与其靶蛋白之间的相互作用。他们描述了这些分子机制，从而为开发新的治疗方法开辟了道路，相关研究结果发表在Science期刊上。7 _8 P  v2 c# w
非霍奇金淋巴瘤是最常见的癌症之一，影响全球近150万人。它们导致B淋巴细胞（一种白细胞）不受控制地增殖，从而损害健康细胞。自20世纪90年代末以来，利用合成抗体靶向B淋巴细胞表面上的一种称为CD20的蛋白的免疫疗法一直是一线治疗方法。人体的防御系统将被这些抗体结合的细胞识别为病原体，并将它们消灭。' |: ~5 W( T2 S% V5 P
【8】Nature：揭示免疫系统产生庞大的抗体库来对抗感染机制
7 p" e1 N+ e/ c' h1 J0 hdoi：10.1038/s41586-020-2454-y
* [5 @, f, i; ~* b1 z- x! N人们早已知道，获得性免疫系统可以通过基因重组在发育中的B细胞中产生大量的抗体（免疫球蛋白）库。然而，人们并不了解这些不同的免疫球蛋白基因片段如何能在B细胞的细胞核三维空间中相互相遇并进行重组，从而产生功能性的抗体基因。如今，在一项新的研究中，来自奥地利维也纳分子病理学研究所的研究人员发现，转录因子Pax5通过黏连蛋白（cohesin）介导的环挤压（loop extrusion），促进免疫球蛋白基因片段的相互作用，在这一过程中起到了至关重要的作用，相关研究结果发表在Nature期刊上。
; b4 @9 O. E  e- v0 a! e/ _, ]当我们的身体面对外来入侵者---细菌或病毒（如新型冠状病毒SARS-CoV-2）时，它有几种防御机制。先天性免疫系统提供了第一道防线，快速行动并试图遏制最初的感染。随后，适应性免疫系统开始发挥作用，在接下来的两周内消灭病原体。它的强力武器具有高度的选择性，在某些情况下，可提供终身保护，使身体免受感染性病原体的侵害。
! j8 |6 o; ]) g" p1 o【9】eLife：基于细菌“超级胶水”的合成性抗体或能有效抵御多种新发病毒感染
/ s& D4 b' i: E. G0 t, Cdoi：10.7554/eLife.52716
3 w2 X2 F5 [( U; R) e近日，一项刊登在国际杂志eLife上的研究报告中，来自荷兰瓦赫宁根大学等机构的科学家们通过研究发现，一种利用细菌强力胶所合成的特殊抗体或能有效中和潜在的致死性病毒，本文研究或能提供一种新方法来预防并治疗新出现病毒的感染，并能潜在用于其它疾病的治疗。
2 X6 l! Y* Z" k. g* ^% o/ Z; z布尼亚病毒主要由诸如蚊子等昆虫所携带，其会对动物和人类健康产生破坏性的效应，研究者Paul Wichgers Schreur博士表示，继疫苗之后，抗病毒和抗体疗法被认为是最有效的工具，能抵御危及人类生命的病毒感染，名为VHHs的特殊抗体或能有效中和婴儿感染的呼吸道病毒，为此，研究人员调查了相同的抗体是否也能有效抵御新发的布尼亚病毒感染。4 x. O3 I9 R# C
【10】EMBO Mol Med：新发现！一种新型抗体分子有望明显抑制癌症转移
4 M2 }+ v* H# f! `) idoi：10.15252/emmm.201911164& v) O1 t( o0 B, r/ Y! K+ N* n
排列在血管内部的细胞层表面的受体或能刺激肿瘤中新血管的形成并加速癌症转移，近日，一项刊登在国际杂志EMBO Molecular Medicine上的研究报告中，来自德国癌症研究中心等机构的科学家们通过研究利用一种特殊抗体成功阻断了该受体的功能，从而就能有效抑制乳腺癌或肺癌小鼠机体中癌症的转移性生长，同时在动物实验中，研究人员还发现了一种减缓癌细胞转移扩散的新机制。4 f( i3 u- @  @, c7 i# H# c
与健康组织一样，肿瘤会依赖于通过血液所接收到的营养物质得以生存，然而，由于癌细胞会快速增殖，肿瘤也会相应地快速生长，那么问题就出现了，即新的血管不会同时出现，此外，新的血管也是癌细胞抵达远端转移器官的运输途径，研究人员在癌症疗法研究中的目标就是抑制肿瘤中的血管发生，即新血管的形成，从而来剥夺肿瘤获取的营养物质并减缓癌症转移，抑制血管发生的药物如今已经在临床中使用了十几年了，但其效果却非常有限。（生物谷Bioon.com）
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