Cell：在肿瘤发生过程中，氧化代谢促进神经干细胞永生化

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来源：本站原创 2020-09-21 12:40
1 ?) Y! {; l8 L. ?2020年9月21日讯/生物谷BIOON/---在世界范围内，癌症是第二大死亡原因---仅2018年就夺走了约960万人的生命，占死亡人数的六分之一。癌症的产生是非常复杂的，是由各种因素相互作用控制的---最近，人们清楚地认识到，大多数的人类癌症，如宫颈癌、胃肠癌和乳腺癌等，都是源于成体干细胞失去调节。这些成体干细胞存在于我们的许多器官中，在那里，它们提供了源源不断的新细胞以取代旧的和死亡的细胞。确定这些在发育过程中受到严格调节的干细胞如何摆脱调节的机制是科学界的一个重要课题。, W7 [4 [: B5 |

9 `! c1 x, v+ _% Q9 l肿瘤发生的一个关键步骤是确定驱动肿瘤细胞起始的机制，这会触发它们产生肿瘤的命运。到目前为止，对它们的研究主要是在基因调控水平上，通过研究肿瘤抑制基因MYC、p53或KRAS。肿瘤细胞内的代谢变化是一个众所周知的特征，但是这些变化是肿瘤细胞永生化的结果还是原因仍不清楚，因此这也是奥地利科学院分子生物技术研究所（IMBA）的Juergen A. Knoblich团队近期研究的重点。9 W/ S- T7 G) x
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在一项新的研究中，Knoblich团队选择了黑腹果蝇作为肿瘤模型---这种建立起来的但又有些非传统的模型生物在肿瘤研究中拥有悠久的历史，在肿瘤抑制基因突变方面的发现可以追溯到20世纪70年代。从这种简单的模型生物中获得的知识就可以用作一种强大的工具，成为进一步研究人类基因的基础。在果蝇中，他们可视化观察到了肿瘤起始细胞成为永生化细胞的确切时间点，并在遗传学上操纵了这一过程---由于哺乳动物肿瘤的高度复杂性，这在哺乳动物肿瘤中是不容易完成的。相关研究结果发表在2020年9月17日的Cell期刊上，论文标题为“Oxidative Metabolism Drives Immortalization of Neural Stem Cells during Tumorigenesis”。1 {$ }' W/ q& p. d, O3 Y" h

" \8 W+ \4 S% \图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.07.039。9 z" Q1 n! W, E0 U/ |
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Knoblich解释说，“我们使用了一种果蝇神经干细胞（NSC）肿瘤模型，这种模型是通过剔除广为人知的肿瘤抑制基因Brat而诱导出的。通过使用这种模型，我们研究了代谢是否在Brat肿瘤细胞永生化中发挥着积极作用。随后，我们在果蝇中的发现将作为后续人细胞研究的基础，并为人类癌症的机理研究奠定基础。”
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事实上，这些研究人员发现Brat肿瘤具有高度氧化性，与正常大脑相比，具有更好的耗氧量。这被证明是一个相当令人惊讶的发现，这是因为肿瘤被广泛认为是糖酵解的。
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3 }3 V) P+ w" l4 S. p1 C8 k在另外一个令人兴奋的发现中，Knoblich团队发现作为一种线粒体氧依赖性的生物能量途径，氧化代谢在肿瘤细胞永生化中起着关键作用。论文第一作者、Knoblich实验室博士后研究员Fran?ois Bonnay说，“我们注意到，在肿瘤起始过程中，线粒体膜是融合的。线粒体形态的这种剧烈变化导致氧化磷酸化的效率增加，这就解释了为什么我们发现NAD+和NADH的水平增加，这两个关键分子都参与涉及生物能量的产生。”# i3 Q$ u" s- ], p& q* y

( U& x+ R& x- w* ]% A通过额外的实验，这些研究人员表明，在果蝇的大脑中，线粒体融合所介导的氧化磷酸化和NADH/NAD+代谢的增加确实是肿瘤起始细胞永生化的绝对必要条件。4 {- S' l  K/ s1 ?' b& \
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Knoblich说，“我们的发现颠覆了以往关于这些肿瘤生物学的概念，并开启了一系列令人兴奋的后续问题，包括我们刚刚在果蝇中发现的机制是否也适用于哺乳动物肿瘤。我们还将努力回答的问题是，NADH/NAD+代谢究竟是如何有利于肿瘤细胞永生化的，它是通过信号转导还是通过表观遗传变化来实现这一点的呢？我们很高兴能在这个领域推进我们的研究工作。”（生物谷 Bioon.com）
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参考资料：
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1.Fran?ois Bonnay et al. Oxidative Metabolism Drives Immortalization of Neural Stem Cells during Tumorigenesis. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.07.039.
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2.Feeding off fusion or the immortalization of tumor cells0 j4 Z( r, _# C: ]! S8 [
https://medicalxpress.com/news/2020-09-fusion-immortalization-tumor-cells.html
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