美国华人科学家重磅新成果：重编程T细胞增强癌症免疫疗效

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美国华人科学家重磅新成果：重编程T细胞增强癌症免疫疗效7 }+ S/ W, r, Y8 E8 ]
来源：小柯生命 2019-12-13 12:16
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美国圣裘德儿童研究医院的华人科学家们，发现了一种限制过继细胞疗法有效性的分子“刹车”。; _1 e3 q+ N- s4 I3 u/ h/ r# O3 d' a
这种新的治疗策略可增强癌症免疫治疗的效果，从而减缓肿瘤生长，并延长癌症小鼠的寿命。
; Q- m- w3 a" H. }北京时间2019年12月12日2时，《自然》发表了这项研究。
" Q/ s% G' S7 D! r7 T$ w这一发现为开发更有效的过继细胞疗法，如嵌合抗原受体（CAR T-cell）疗法提供了很好的前景。0 ~; m% w. x  I0 T& m
免疫治疗的目的，是利用患者自身的肿瘤特异性T细胞进行抗癌治疗。0 o8 \0 [) L( Y
在向病人回输之前，实验室对这些T细胞进行收集、扩增，必要时进行调节。3 G% P0 h3 t% X5 ?" c  A! [( P) f
一些病人对治疗有很好的反应，但是过继细胞疗法对实体瘤的治疗效果较差。
5 S0 e  K6 d/ V5 j* t) `2 Z文章的通讯作者，圣裘德儿童医院免疫系研究员迟洪波博士说：“我们的目标是提高肿瘤特异性T细胞的持久性及其抗肿瘤的疗效。我们的研究表明，可以通过重新编程肿瘤特异性T细胞，使其同时具有更好的持久性和强大的杀伤活性。这项研究的临床前模型的结果令人兴奋。”2 H" {! {+ Z+ c& F
CRISPR–Cas9和 REGNASE-1, I7 \7 K4 d8 P- E
研究人员利用CRISPR-Cas9技术，进行了体内筛选实验并确定了肿瘤特异性T细胞中的一种分子，即REGNASE-1。6 b# r4 H; ^! D' L$ w6 U2 T
这种分子起到了抑制抗肿瘤免疫反应的作用。
4 O. W0 ]5 |$ m) ?6 {. JREGNASE-1被删除时，T细胞的寿命、疗效和在肿瘤中的累积均显着增强。3 a; F' K! o, e& {* w
与接受对照T细胞治疗的小鼠相比，接受REGNASE-1敲除的T细胞治疗的白血病和黑色素瘤的小鼠，其寿命更长，肿瘤更小。
* a5 Y) z8 m* \REGNASE-1的功能0 u( i% T4 c& Z4 Z. T  _8 O
REGNASE-1先前被认为可抑制T细胞的活化。
6 ^+ \/ `/ [- _5 \# J7 a2 j8 f圣裘德儿童医院免疫系的韦俊博士说：“这项研究表明，REGNASE-1还抑制了两种重要的T细胞信号传导途径。”/ X. X1 r' N+ x7 K0 O
他和龙凌云博士，是这项研究的共同第一作者。5 V% z5 K6 }$ y( w9 y
韦俊博士在这项研究中发现转录因子BATF和TCF-1是REGNASE-1的新靶点。  p  U6 U6 p* d
BATF促进T细胞代谢，增强T细胞累积和杀伤肿瘤细胞的能力。
! b/ c+ _: d6 ?  l4 |TCF-1延长T细胞寿命。- f" o  C) o2 L2 ^, Z" P
韦俊博士强调说：“传统观点认为，这些过程是相互抑制的，增加T细胞的抗肿瘤活性意味着T细胞寿命受到影响。但是我们的研究表明敲除REGNASE-1能够同时增强肿瘤特异性T细胞的杀伤活性和细胞寿命。”& U. E( X! S2 M4 ]- u9 x/ a
联合治疗' X* K% s1 {8 [& t; ^/ }/ ^
迟洪波和他的研究组认为，联合治疗是临床癌症免疫治疗的新方向。' E% [' J: R1 n/ k& z9 \
为了进一步增强该项研究的临床应用前景，他们进行了CRISPR-Cas9的二次筛选，并发现当把信号因子PTPN2或SOCS1和REGNASE-1一起敲除后，可以进一步改善T细胞治疗小鼠肿瘤的效果。/ J; j/ c- x" N# y$ _
迟洪波博士补充道：“我们希望能将这一研究向前推进，并探索是否有可能将REGNASE-1作为癌症治疗的新靶点。”(生物谷Bioon.com）* B; l: s8 Z! ~- p