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分子医学精选' R% ` ^, ^: v3 L- s
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Alicia Chung
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& k& w) g* x# z* Z6 h4 zCell 133, 383 – 385, May 2, 2008
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肿瘤转移是一个多步骤过程。原发肿瘤细胞通过转移在远距离器官中重新建立并发展成继发肿瘤。肿瘤转移是大多数硬肿瘤患者的死因，因此有必要推断相关机制，开发能专一性阻断肿瘤转移的新治疗方法。肿瘤转移启动中的一个过程是上皮细胞—间叶细胞转化(EMT)，在这个过程中，极性上皮细胞改变形状，成为可移动的间叶细胞。本期分子医学精选呈奉给大家有关调节肿瘤转移和EMT的分子机制的最新研究。
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- q0 ^! B7 I ?9 u8 S: W# ]肿瘤转移调节的普遍性# J: Z3 O$ [' s1 \. p' E
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肿瘤转移是一个多步骤过程，需要原发肿瘤细胞侵入周围组织，再进入循环系统并在该系统内存活，然后溢出，进入远距离器官，成长为继发肿瘤。一般认为转移的肿瘤细胞的基因表达谱要有巨大的改变，但肿瘤细胞怎样启动这类基因表达的全面变化仍不清楚。为了回答这个问题，Han等研究了一个称为SATB1的细胞核蛋白质。SATB1的作用是“基因组织者”，可为大量基因与SATB1的结合以及为染色质重建酶和转录因子的聚集提供细胞核结构。SATB1在乳腺癌细胞系和人乳腺癌细胞中的表达增加与肿瘤入侵性表型和患者生存时间缩短有关。通过RNA干扰除去强入侵性乳腺癌细胞中的SATB1可使几百个基因的表达发生改变，恢复乳腺泡对肿瘤细胞的极性，导致肿瘤生长和转移下降。同时SATB1在非转移性乳腺肿瘤细胞系中的强制表达可促发低侵入性肿瘤细胞的转移。对基因表达谱的比较揭示了，在与细胞粘着、细胞—细胞结合的形成、细胞循环调节、细胞信号传导和凋亡有关的基因中，SATB1可上调促进肿瘤转移的基因，下调抑制肿瘤转移的基因。Han等还展示了当SATB1与靶基因的基因组位点结合时，与染色质修饰蛋白类似，可导致表观遗传修饰和相应的基因表达发生变化。因此，SATB1介导的基因表达的变化可使原发乳腺肿瘤细胞成为可转移的细胞。这项发现表明SATB1的表达可作为预测早期乳腺癌转移可能性的标记，也可以作为治疗转移性乳腺肿瘤的新标靶。
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6 K) ^8 @0 o: QH.-J, Han et al. (2008) Nature 452, 187 – 193
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miRNA参与EMT7 n7 D' J4 ~( a- n
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长度为18 – 24核苷酸的单链小RNA被称为微RNA(miRNA)。已知miRNA可通过基因表达的转录后调节参与许多重要的细胞过程的调节。EMT是肿瘤转移的起始反应，Gregory等对miRNA调节EMT的可能性很感兴趣。他们使用通过生长因子TGFβ诱导产生的EMT的体外模型，观察到miRNA-200家族的5个成员和miR-205发生下调。当他们在上皮细胞培养物中异位表达这些miRNA时，发现miR-200家族成员可以阻断TGFβ诱导的EMT。此外，这些miRNA可在一个称为间叶细胞—上皮细胞转换(MET)的过程中使EMT逆转。Gregory等使用一个标靶预测程序，鉴定出ZEB1和SIP1是miR-200家族和miR-205的潜在标靶。转录因子ZEB1和SIP1参与抑制为上皮粘着分子E-钙粘着蛋白编码的基因，可促进EMT和肿瘤转移。这些研究人员发现内源miR-200家族成员和miR-205共同抑制ZEB1和SIP1的表达。在有间叶细胞表型的入侵性乳腺癌细胞系以及在不表达E-粘着蛋白的乳腺肿瘤组织区域中，上述miRNA受到抑制，这项发现进一步证实了上述有关miR-200家族和miR-205的研究成果。总体上这些发现说明miR-200家族和miR-205在使ZEB1和SIP1沉默的过程中起重要作用，可阻止EMT和肿瘤转移的启动。
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P. A. Gregory et al. (2008) Nat. Cell Biol. Published online March 30, 2008. 10.1038/ncb1722 ~/ u6 h7 r3 M, P" v. z# ]# ?
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天然反义转录产物有同样作用
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转录因子Snail在促进EMT中起重要作用，并可直接或间接抑制上皮细胞基因（如为E-粘着蛋白编码的基因）的表达，使转录调节因子ZEB1以及相关蛋白分子SIP1活化。尽管Snail可以在转录上活化ZEB1，但SIP1的调节显然是发生在转录后水平。Beitran等在研究Snail对SIP1的调节时，发现了一个与天然反义转录产物或NAT有关的特殊调节机制。已知这个天然反义转录产物是由SIP1基因在相反方向转录产生的剪接过的SIP1信使RNA形成的，但NAT的调节及其功能仍不清楚。Beltran等的新研究揭示了Snail可以上调NAT的表达，NAT可进一步与SIP1转录产物的5’ UTR结合，阻止剪接体对SIP1转录产物的加工。SIP1 mRNA的翻译依赖于含有一个内部核糖体进入位点的完整5’ UTR。Beltran等展示了NAT的超量表达可调节SIP1蛋白，导致E-钙粘着蛋白受到抑制，这是促使EMT发生的一个必要步骤。Beltran和Gregory等的研究表明细胞在EMT的精密调节方面已进化产生了复杂的机制，属于一个被严密控制的过程。当这个过程的调节异常时，对生物有灾难性的后果。7 I+ H; C+ ]8 K3 z D6 g; P
: {" v- y/ I5 G) RM. Beltran et al. (2008) Genes Dev. 22, 756 – 769 u( U) f5 p* b0 g6 C
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线粒体和肿瘤转移! u" e' u) {2 f9 @8 f, d, i7 N
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线粒体DNA (mtDNA)被认为是化学致癌剂的主要细胞内标靶，mtDNA的突变频率很高。为了研究mtDNA突变是否在肿瘤转移中起作用，Ishikawa等使用了细胞质杂合体(cybrid)技术进行细胞之间的mtDNA“交换”。他们在一个小鼠肿瘤转移模型中，发现来自高转移性小鼠细胞系的mtDNA可使低转移性细胞系获得转移能力。他们进一步在高转移性细胞系中发现，在为NADH脱氢酶亚基6编码的基因中有两个mtDNA突变，这两个突变造成线粒体呼吸复合物I缺失。线粒体的这种功能异常与活性氧(ROS)的超量表达有关，并上调与肿瘤转移有关的基因（包括为MCL-1、HIF1α和VEGF编码的基因）。用ROS清除剂进行处理可导致MCL-1的下调和肿瘤转移活性的抑制。在两个人细胞系中进行相同的实验也可得到类似的结果。总体而言，这些数据表明突变的mtDNA可通过ROS超量表达的基因和促进肿瘤转移的基因的上调，形成潜在的肿瘤转移能力。这项研究除了指出mtDNA在介导肿瘤转移方面的新功能外，还表明ROS清理剂有作为肿瘤转移抑制剂的潜在治疗功能。 [; E: g( \, B. ~& B5 {' X2 [
% N6 g0 c, K2 v, WK. Ishikawa et al. (2008). Science. Published online April 3, 2008. 10.1126/science.1156906' y8 w/ _9 p5 l) T
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在淋巴管系统中阻断肿瘤转移( |8 [0 T' j' V0 A& X9 w( z& M
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尽管硬肿瘤的转移是大多数癌症病人的死亡原因，但目前还没有专一性阻断肿瘤转移的临床治疗方法。肿瘤细胞通过循环系统进行传播，造成肿瘤转移。最近从小鼠癌症模型以及从患者肿瘤样品的病理分析得到的证据表明，在肿瘤中或靠近肿瘤的淋巴管的生长（淋巴管生成）也与肿瘤转移有关。分泌性生长因子VEGFC（在肿瘤细胞中超量表达）介导一般性淋巴管生成。VEGFC使在淋巴管内侧的内皮细胞表达的VEGFC受体活化，诱导淋巴管的生长。为了更深入地理解这个过程，Bagri及其同事制备了VEGFC辅受体神经菌毛素2(Nrp2，更多时候被称为神经导向受体)的抗体。他们展示了该抗体可阻断VEGFC与其受体的结合，抑制VEGFC的某些下游作用，包括对淋巴管内皮细胞迁移、VEGF受体的部分独立活化以及对有功能的新淋巴管形成等产生影响。更重要的是，在用该抗体处理肿瘤时，与肿瘤连接的功能性淋巴管的形成可被阻断，但在正常成熟小鼠中，淋巴管的形成不受该抗体的影响。Anti-Nrp2抗体的处理可有效地减少小鼠乳腺恶性肿瘤模型的远距离转移，但不影响原发肿瘤的生长，这可能是通过淋巴管系统阻断了原发肿瘤细胞的扩散。这项研究为肿瘤淋巴管形成的机制以及这个过程怎样在肿瘤转移中起作用提供了新数据。Anti-Nrp2抗体有可能阻断肿瘤通过淋巴管转移的早期步骤。
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$ `1 e( {' H3 i9 \1 v' s2 S& [M. Caunt et al. (2008) Cancer Cell 13, 331 – 3420 r7 X5 p' V8 ]; k, X7 G
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本文转自建人先生原创，感谢 |
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发表于 2009-4-28 21:51
发表于 2009-8-2 22:51
