人类基因组(human genome）

         人类基因组计划(human genome project, HGP)是由美国科学家于1985年率先提出，于1990年正式启动的。美国、英国、法兰西共和国、德意志联邦共和国、日本和我国科学家共同参与了这一预算达30亿美元的人类基因组计划。按照这个计划的设想，在2005年，要把人体内约10万个基因的密码全部解开，同时绘制出人类基因的谱图。换句话说，就是要揭开组成人体4万个基因的30亿个碱基对的秘密。人类基因组计划与曼哈顿原子弹计划和阿波罗计划并称为三大科学计划。

 

        人类基因组序列（buiid35）共包含28.5亿个核苷酸，它近乎完整，涵盖了99%以上的常染色质基因组序列；准确率为99.999%，也就是说误差率只有1个碱基/10万个碱基对

 

基因图谱的意义

　　在于它能有效地反应在正常或受控条件中表达的全基因的时空图。通过这张图可以了解某一基因在不同时间不同组织、不同水平的表达；也可以了解一种组织中不同时间、不同基因中不同水平的表达，还可以了解某一特定时间、不同组织中的不同基因不同水平的表达。

 

对生物进化研究的影响　　生物的进化史，都刻写在各基因组的“天书”上；草履虫是人的亲戚——13亿年；人是由300～400万年前的一种猴子进化来的；人类第一次“走出非洲”——200万年的古猿；人类的“夏娃”来自于非洲，距今20万年——第二次“走出非洲”？

 

 

　　1、分析得知：全部人类基因组约有2.91Gbp，约有39000多个基因；平均的基因大小有27kbp；其中G+C含量偏低，仅占38%，而2号染色体中G+C的含量最多；到目前仍有9%的碱基对序列未被确定，19号染色体是含基因最丰富的染色体，而13号染色体含基因量最少等等（具体信息可参见cmbi 特别报道：生命科学的重大进展）。

　　2、目前已经发现和定位了26000多个功能基因，其中尚有42%的基因尚不知道功能，在已知基因中酶占10.28%，核酸酶占7.5%，信号传导占12.2%，转录因子占6.0%，信号分子占1.2%，受体分子占5.3%，选择性调节分子占3.2%，等。发现并了解这些功能基因的作用对于基因功能和新药的筛选都具有重要的意义。

　　3、基因数量少得惊人，仅有2万～2.5万个蛋白编码基因：一些研究人员曾经预测人类约有14万个基因，但Celera公司将人类基因总数定在2.6383万到3.9114万个之间，不超过40,000，只是线虫或果蝇基因数量的两倍，人有而鼠没有的基因只有300个。如此少的基因数目，而能产生如此复杂的功能，说明基因组的大小和基因的数量在生命进化上可能不具有特别重大的意义，也说明人类的基因较其他生物体更'有效'，人类某些基因的功能和控制蛋白质产生的能力与其他生物的不同。这将对我们目前的许多观念产生重大的挑战，它为后基因组时代中生物医学的发展提供新的非凡的机遇。但由于基因剪切，EST数据库的重复以及一些技术和方法上的误差，将来亦可能人类的基因数会多于4万。 

　　4、人类单核苷酸多态性的比例约为1/1250bp，不同人群仅有140万个核苷酸差异，人与人之间99.99%的基因密码是相同的。并且发现，来自不同人种的人比来自同一人种的人在基因上更为相似。在整个基因组序列中，人与人之间的变异仅为万分之一，从而说明人类不同“种属”之间并没有本质上的区别。

　　5、人类基因组中存在“热点”和大片"荒漠"。在染色体上有基因成簇密集分布的区域，也有大片的区域只有“无用DNA” ——不包含或含有极少基因的成分。基因组上大约有1/4的区域没有基因的片段。在所有的DNA中，只有1%-1.5%DNA能编码蛋白，在人类基因组中98%以上序列都是所谓的“无用DNA”，分布着300多万个长片断重复序列。这些重复的“无用”序列，决不是无用的，它一定蕴含着人类基因的新功能和奥秘，包含着人类演化和差异的信息。经典分子生物学认为一个基因只能表达一种蛋白质，而人体中存在着非常复杂繁多的蛋白质，提示一个基因可以编码多种蛋白质，蛋白质比基因具有更为重要的意义

　　6、男性的基因突变率是女性的两倍，而且大部分人类遗传疾病是在Y染色体上进行的。所以，可能男性在人类的遗传中起着更重要的作用。

　　7、人类基因组中大约有200多个基因是来自于插入人类祖先基因组的细菌基因。这种插入基因在无脊椎动物是很罕见的，说明是在人类进化晚期才插入我们基因组的。可能是在我们人类的免疫防御系统建立起来前，寄生于机体中的细菌在共生过程中发生了与人类基因组的基因交换。

　　8、发现了大约一百四十万个单核苷酸多态性，并进行了精确的定位，初步确定了30多种致病基因。随着进一步分析，我们不仅可以确定遗传病、肿瘤、心血管病、糖尿病等危害人类生命健康最严重疾病的致病基因，寻找出个体化的防治药物和方法，同时对进一步了解人类的进化产生重大的作用。

　　9、人类基因组编码的全套蛋白质（蛋白质组）比无脊椎动物编码的蛋白质组更复杂。人类和其他脊椎动物重排了已有蛋白质的结构域，形成了新的结构。也就是说人类的进化和特征不仅靠产生全新的蛋白质，更重要的是要靠重排和扩展已有的蛋白质，以实现蛋白质种类和功能的多样性。有人推测一个基因平均可以编码2-10种蛋白质，以适应人类复杂的功能。

　　模式生物：酵母（yeast）、大肠杆菌（Escherichia coli）、果蝇（Drosophila melanogaster）、线虫（Caenorhabditis elegans）、小鼠（Mus musculus）、拟南芥、水稻、玉米等等其它一些模式生物的基因组计划也都相继完成或正在顺利进行。

　　目前基因组学的研究出现了几个重心的转移：一是将已知基因的序列与功能联系在一起的功能基因组学研究；二是从作图为基础的基因分离转向以序列为基础的基因分离；三是从研究疾病的起因转向探索发病机理；四是从疾病诊断转向疾病易感性研究。

　　在后基因组时代，如果在已完成基因组测序的物种之间进行整体的比较、分析，希望在整个基因组的规模上了解基因组和蛋白质组的功能意义，包括基因组的表达与调控、基因组的多样化和进化规律以及基因及其产物在生物体生长、发育、分化、行为、老化和治病过程中的作用机制都必须发展新的算法以充分利用超级计算机的超级计算能力。

　　美国和英国科学家2006年5月18日在英国《自然》杂志网络版上发表了人类最后一个染色体——1号染色体的基因测序。

　　在人体全部22对常染色体中，1号染色体包含基因数量最多，达3141个，是平均水平的两倍，共有超过2.23亿个碱基对，破译难度也最大。一个由150名英国和美国科学家组成的团队历时10年，才完成了1号染色体的测序工作。

　　科学家不止一次宣布人类基因组计划完工，但推出的均不是全本，这一次杀青的“生命之书”更为精确，覆盖了人类基因组的99．99%。解读人体基因密码的“生命之书”宣告完成，历时16年的人类基因组计划书写完了最后一个章节。

 

人类基因竟然与老鼠蝇虫有许多相似之处 　　科研人员曾经预测人类约有14万个基因，但新的研究却将人类基因总数锁定在2.6383万到3.9114万个之间。也就是说，人类蛋白编码基因总数只是线虫和果蝇基因数目的两倍，只是基因更复杂些。人类蛋白质有61%与果蝇同源，43%与线虫同源，46%与酵母同源。人类17号染色体上的全部基因几乎都可以在小鼠11号染色体上找到。数百个基因可能是由细菌在脊椎动物进化的某个环节水平转移而来的。 在人类基因组上大约1/4的区域是长长的、没有基因的片段。基因密度在第17、第19和第22号染色体上最高，在X染色体、第4、第18号和Y染色体上相对贫瘠。另有35.3%的基因组包含重复的序列，第19号染色体57%是重复的。染色体中心粒旁与端粒附近区域存在大量的近期片断性重复。男性减数分裂的突变率是女性的两倍，染色体的远端及短臂重组率较高。研究还发现，地球上人与人之间99.99%的基因密码是相同的。来自不同人种的人比来自同一人种的人在基因上更为相似。在整个基因组序列中，人与人之间的变异仅为万分之一。 过去10年来，科学家们已绘制出40余种物种的基因组图谱。人类基因组是第一个精确测定的脊椎动物的基因组，也是目前为止测定的最大基因组。比以前测定的任何一种生物的基因组都大25倍以上，是以前测定所有基因组总和的8倍。这是人类自身的基因组信息。 　　绘制生物医学研究的元素周期表 　　基因只占人类DNA的很小一部分，但却代表着人类基因组的主要生物学功能。绘制人类基因组图谱最终的目标是编译出全部人类基因及其编码的蛋白清单，使之成为生物医学研究的元素周期表。基因可以分为编码RNA的基因以及蛋白编码基因，工作框架图是确定人类基因组中心蛋白编码基因。 人类基因组计划为医学进步带来空前机遇，对医学将产生不可估量的、深远的影响，将导致疾病的分子机制的阐明，进而根据这些机制，设计出诊断与治疗的方法。 人类基因组图谱最重要的应用之一，就是将许多生物化学功能未知的疾病基因定位。人体23对染色体由约30亿个碱基对组成，包含数万个基因。找出30亿个碱基对在DNA链上的准确位置，进而识别分析出各种基因及其功能，将使人类最终征服癌症、心脏病、阿尔茨海默氏症等多种顽疾。目前科学家通过克隆的方法，至少定位了30种疾病基因，利用基因组的数据，一些常见的染色体缺失综合症的机制将得以揭示。随着下一步对人体各种致病基因展开全面大搜索，以及对各种基因功能及基因之间相互作用了解的加深，科学家们将在分子水平上深入了解疾病的根本发病机理，将为各种疾病的诊断、防治和新药的开发提供有力武器。了解全部人类的基因与蛋白还可为寻找合适的药物靶点提供便利。此外，人类基因组计划的推进，将会促进生命科学与信息科学、材料科学等相结合，带动一批新兴高技术产业的发展。 　　树起探索生命奥秘的新里程碑 　　人类基因组工作框架图是一个动态的产品，数据每天都在更新，终极目标是绘制完成图。国际协作组将人类基因组计划分为两个阶段，第一阶段是在2000年6月完成的“工作框架图”；第二阶段目前正在进行，即在2001年绘制出人类基因组的完成图。这一任务进展迅速，人类基因组大约有32亿碱基，已经有10亿碱基的序列达到了完成图标准。尽管要绘制完成图还有很多工作要做，但这些信息已经可以使人们对人类基因组有一个总体的认识。 人类基因组图谱初步分析结果是人类探索生命奥秘这一伟大工程的新里程碑，为本世纪人们全面了解这些信息的奥秘奠定了基础。中国科学院院士、我国“863”计划生物技术领域首席科学家强伯勤教授认为，这“说明生命科学已经发展到了更深的阶段，它将推动基因组测序工作、功能基因的研究和基因技术的应用，从而推动整个生物技术的发展，也将对科技发展、经济发展以及整个社会产生深远影响。”据预测，在未来10至20年里，科学家还将解读大量生物的遗传密码，与此同时，还要完善全部人类基因与蛋白质的清单，对调控区域进行大规模的研究与分析等，基因组研究重点将进入确定基因结构与功能等应用研究阶段，生命科学因此将迎来新的大发展。

 

 

人类基因组精确图谱将成为21世纪生命科学领域的领头学科，这一点在国际上已得到认同，我们今天站在新世纪的门槛上，回想20世纪初，物理学在自然科学领域占绝对的领导地位，那时候的物理学如此风光，源于它在理论上的重大突破，牛顿力学、热力学第二定律、量子力学以及随后的相对论等等这些理论，给物理学的发展、物理学的冒尖打下了基础，这些理论是过去没有的，是人类创新性的理论，这就是物理学能在20世纪初成为自然科学领头学科的最根本的原因。此后，物理科学雄心勃勃，要把自然科学中的其他学科兼并，如量子力学把化学兼并，化学成为物理学的一部分，相对论诞生后，天文学成为物理学的一部分等等几乎所有的学科都被物理学兼并。物理学还有一个雄心壮志要把生命科学兼并，众所周知，著名的物理学家薛定谔撰写的“生命是什么”一书，影响久远，他意图用物理学的理论与技术，把生命科学兼并，但最后没有成功，因为，物理学与生命科学在本质问题上存在三条鸿沟：

         第一条是生命现象具有遗传性、动态性，而物理学现象没有，物理学的结局就是平衡、静止，一个物体抛出去，给它一个动能，它可以滚动，但结局必然停止；

        第二是条生命现象具有目的性，它的结果决定了生命过程，比如人到一定时候必然死亡，人在生命过程里必须体现一些生理的特征，动物也有它的规律，这是生命现象的目的性，而物理学不是，物理学是初始条件决定它的结果；

        第三条，生命现象最重要的特征之一，是具有整体综合性，生命现象是整体综合的结果，而物理学是各个部分、各个事件简单的叠加，所以，这些基本的生命现象决定了物理科学不可能把生命科学兼并掉。

       所以，本世纪中期形成了物理科学与生命科学两足并立的局面，本世纪后半期，生命科学开始形成气候。

 

         自上世纪遗传学家提出基因的概念后，40年代知道基因的化学本质，50年代知道基因的结构，90年代，大家都在研究基因，医学最感兴趣的是哪个疾病与哪个基因有关，很长一段时间里，在医学界形成了这样一种线性思维模式，比如肿瘤学家致力于寻找某种肿瘤的致癌基因，研究二者关系和基因表达的高与低，这样的研究持续了二三十年，后来大家发现，这样永远不可能得出正确的结论，因为疾病是复杂的，是整体综合的结果，而不是单纯的一对一、线性的关系。这不能不引起我们反思，目前在科学界，仍沿用西方的还原论，是还原论统治认识论，而疾病恰恰是综合的，必须用综合的方法来认识。

        著名肿瘤学家、诺贝尔奖获得者杜伯克认为这样研究肿瘤行不通，必须在基因组的总体水平上研究，一对一的线性思维研究模式不行，线性思维方式在方法论上的一个最大特点是作坊式研究，一个实验室一个实验室分别在作，一个人一个人在做实验，零打碎敲，所以杜伯克提出，先把人类基因组搞清，其他问题便可迎刃而解。1986年，他正式发表文章，现在称之为人类基因组计划(HGP)的第一份标书，主要解决两个问题：

       (1)方法论，即在整体综合上解决量的问题和质的问题，过去的还原论不符合现在的整体论研究，方法论上必须有根本改变，量不再是作坊式研究方式产出的量，而是批量化生产，把实验室变成车间，变成工业化、自动化。现在，在欧美等发达国家，基因组实验室就是一个车间，数据批量生产，全部自动化，一个技术员可管几百台机器，从全面的角度分析生命过程。从质上，从质量上，从本质上改变过去那种单干的方式，不再是联系某个疾病同某个基因或某个基因同某个生命现象的关系，而是研究这些相关基因网络的作用，作用就是功能，这就是本质。所以人类基因组研究从方法学上更注重网络作用的研究，人类基因组研究由过去单一的线性思维向综合性分析思维转变，在方法学上，专业的说法叫高通量，即批量生产，大规模、网络化，因此，方法学的改变引起了工业革命、科研革命，并带来一系列的连锁反应，数据一批批出来，而人工分析是不可能的，一切都要在计算机上解决问题，成批生产出来的数据就是生物信息，这些生物信息的处理用人工方法是无法解决的，计算机信息学方法可帮助我们分析问题。生物信息学在下世纪将引发信息爆炸，知识爆炸。人类基因组研究给我们最大的启发是从哲学角度来思考问题，给我们观念上的冲击和全新科研方法的促进。

       (2)认识论，前些年生命科学的其他学科如生理学、病理学、病理生理学等学科抱怨，好象有一条不成文的“条文”，向国家申请基金必须含有基因的工作和分子生物学的工作，否则很难申请到基金。众所周知，学科的发展有一定的规律，自然科学，从分类学到形态学再到遗传学，这是历史发展的必然规律，从研究的方法途径来说，就是解剖学、细胞学、分子学，把遗传学与分子学的方法结合在一起，就是分子遗传学，分子遗传学就是分子生物学，现在的学科前沿就在此，如果抱住传统的、经典的学科不放，那只有死路一条。21世纪，如果你的研究不在基因层次上，细胞层次，整体层次，结构与功能关系层次，基因型与表现型层次，信号传递与效应层次上进行多学科交叉，工作将很难开展。现在的趋势很明显，各国都把HGP作为21世纪初科技发展战略的首要任务。

       不过，对于人，遗传背景好象“即明即暗”、“即近即远”。“即明、即近”者为：当今已知道人群中存在遗传异质性，分解到每一个人，遗传背景都有或多或少的差异，这种差异使每个人对环境因素(化学的、物理的、生物的)及心理因素的反应性(敏感性)千差万别，比如说，你容易患感冒，他不容易患；你吃药很见效，他吃同一种药则无效，等等，例子很多。由此即可见，基因组图谱研究与人类的生存、生活和健康的质量关系甚大，在某些情况下起关键性作用。但是，在现在，基因组图谱这个遗传背景在相当大范围内仍奥秘重重，迷雾层层，所知尚少，其庐山真面目尚需相当时日才能显露，此即“即暗即远”。因此，为了人类自己，研究基因组图谱实乃盛世之举，长远之举，明智之举。 　　问题也不少。最大的一个问题是：天然存在的人类基因组来自何方?是进化而成?还是上帝造物主的杰作?医学哲学家和自然辩证法专家应作何种思考?生物医学家应作何种论证?

 

 

 

一直以来，经典的病毒学理论告诉我们，反转录病毒是可以将病毒DNA基因组整合在宿主染色体上的唯一病毒。据介绍，人类基因组中8%的序列来自病毒。

人类基因组被非反转录病毒“篡改”：科学家们首次发现哺乳类动物的基因组，包括人类基因组、非人类灵长类基因组、啮齿类动物基因组和大象基因组中存在有Borna病毒（Bornaviruses）留下的DNA序列。 Borna病毒是未分段的、负链RNA病毒（非反转录病毒），在被感染细胞的细胞核中复制。研究者们研究了该插入式病毒在基因变异进化和医学重要性方面的显著作用。在宿主基因中病毒序列的同化性被称为内生化过程，该过程发生于病毒DNA结合在一个生殖细胞染色体中，它可遗传给后代。http://www.ebiotrade.com/newsf/2010-1/2010112170852113.htm

 

动物基因组中的病毒片段：的一些常年生活在动物体内的病毒片段让我们看到，病毒们是怎样巧妙潜入了昆虫和其它动物的基因组里，随着动物们一起进化的。研究者们收集到的大部分病毒片段都已经不具备功能，成为俗称的“垃圾DNA”。然而他们发现，在它们进化史中的某些时间段，这些病毒片段被寄主启用过，可能是用作免疫防止感染相关病毒。研究者们特别强调，在昆虫基因组找到的内生病毒元件能帮助我们探索病毒间的进化联系，提供给我们寄主以及远古生态环境的信息。http://news.sciencenet.cn/htmlpaper/201012617371723913459.shtm

 

约80%的基因在生物化学上活跃：ENCODE的研究结果正在改变科学家对基因的认识。它发现大约76%的基因组DNA都会被转录为一种或另一种RNA，这比研究人员之前的预测要多得多。这些DNA包括将近21000个蛋白质编码基因（研究人员一度曾估计人体有超过10万个这样的基因）；与8800个小RNA分子及9600个长链非编码RNA分子有关的基因——每个至少有200个碱基的长度；被划为假基因的11224个DNA链——现在知道这些“死亡”基因在某些细胞类型或个体中真的很活跃。此外，尝试确定这些基因的起点和末端，以及编码区域，揭示了基因能够部分重叠，并且具有多个起点和末端。http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2012/9/269207.shtm

 

人类基因组中大量的“暗物质”：基因组中可以控制基因在何时或何处开启的部分，这些基因图谱是解释成千上万与人类疾病相关的基因变异的重要步骤。大多数基因变异都与发生在基因组非蛋白编码区的疾病密切相关。在这些区域，通常很难发现具有因果关系的基因突变。新的基因图谱帮助准确定位了那些可能导致疾病的突变，其在数百万年的进化后保存下来，但通常会在人类罹患某种特定疾病时中断。

       研究人员利用兔子、蝙蝠、大象等29种哺乳动物的基因图谱，找出了跨物种基因组中基本不变的区域。麻省理工学院计算机科学系副教授马诺里斯·克里斯表示，新的图谱揭示了近300万种此前在非编码区未发现的要素，它们完好地保存在所有哺乳动物的基因组中。此外，科学家还揭示出近4000种未曾发现的外显子，即基因中具有编码蛋白质功能的部分；超过1000个RNA（核糖核酸）二级结构新家族，其在基因调控中发挥着不同作用；以及270万个预测的转录因子（控制基因表达的蛋白质）靶标等。

        此次通过基因组的比较，还突出了仅在人类和灵长类动物基因组内快速改变的区域。此前曾发现200种类似的区域，新研究扩展了这一清单，将类似区域扩展至1000个以上，这将为科学家理解人类的进化提供新的起点。http://news.sciencenet.cn/htmlpaper/20111017937099319918.shtm