endpoint

癌症临床试验的满足点

台大医院肿瘤医学部 杨志新

　　Endpoint是临床试验中必用之名词，可翻译成终点、标的等等。但我觉得翻成 满足点可能较传神。

什么是Endpoint？

　　所有的临床试验都必须定义研究的endpoint。我们都知道临床试验中，统计是 很重要的，而统计多半只能处理数字或分项 (category) 数据。因此必须将临床上 观察到的病人状况，量化为数字或分类，才能加以分析。Endpoint即是观察病人所 记录下的这个数字或状况，例如生存期、是否缓解或生活质量指数等。

Endpoint 和Objective有什么不同？

　　有些医师对临床试验计划书的这两个章节混淆不清。Objective是试验的目的， 因此可用较笼统的描述，如药物之效用 (efficacy)，比较治疗的优劣等等；或较 明确的叙述，如测量使用药物后之缓解率、比较两种治疗后之中间存活期等。 Endpoint则是指个别病人记录的标的。这标的是由objective的设订所决定的。

Primary endpoint和Secondary endpoint 有什么不同？

　　一个临床试验所需的人数是用primary objective计算出来的，而primary endpoint则是应primary objective的需求，个别病人记录的标的。举例来说， 若primary objective是比较五年存活率，则primary endpoint是生存期；若 primary objective是药物的最高耐受剂量，则primary endpoint是病人使用 药物的剂量。Secondary objectives及endpoint则是 "顺便" 记录观察的。 因此若我们有兴趣的是生存期，却为了省事方便将治疗反应当主要满足点， 结果可能是两种治疗反应率有差别，但因设计时试验人数不足，以致于统计 上看不出生存期之差别，如此失去原来预期的目的。一个临床试验的结论， 只有先前预设的主要满足点所推算出的结果才算数，次要满足点算出的结果 只能当参考。

癌症临床试验常用的endpoint有那些？

Overall survival (存活期)：

存活期无疑是癌症临床试验最客观及最 有意义的endpoint。其缺点为，若病人存活期长 (如乳癌病人) 则不易完成试验； 有些病人会死于和癌症不相关的情况 (如高龄摄护腺癌病人多死于心血管及其他老 年疾病)。另外，早期诊断使存活期的计算原点往前拉，会使存活期似乎变长了。 同理，在第二期临床试验中，如研究医师很热心的将病人一诊断就收入计划中治疗， 他测出的存活期，会比另一位等病人有明显症状才开使治疗的研究医师要长，然而 我们并不知道早治疗还是晚治疗对病人有好处。

Disease free survival (无病存活期)：

针对存活期太长，不易完成试验 的疾病可采用无病存活期。要准确的测定无病存活期，必须频繁的替病人做全身的 身体影像检查。如两组病人要比较无病存活率，则两组的追踪检验方式必须完全相 同，否则无法比较。此外如果第二线治疗非常有效，则无病存活期较差并不一定会 影响存活期。例如保存乳房手术的乳癌病人或保存声带的声带癌病人，其无病存活 期较接受传统手术的病人短，但因术后密集追踪，察觉复发时，第二线的手术治疗 仍能挽救大部份的病人，以致存活期并不受到影响。

Response, Remission (治疗反应或缓解)：

在白血病、淋巴瘤或生殖细胞 瘤，病人是否能达到完全缓解，和病人的存活期有非常明显的正相关，因此用病人 的部分缓解或完全缓解，当做临床试验的endpoint，来评估治疗的优劣，非常恰当 。但是在其他的固态肿瘤，治疗反应与否和生存期，就不一定有那么好的相关性。 此时采用治疗反应当endpoint，就必须考虑使用生存期或生活质量指数做为 secondary endpoint。

Time to remission or response (达到缓解或治疗反应的时间)：

同样的 只对白血病、淋巴瘤或生殖细胞瘤较有意义。

Toxicity grading and Tolerated Dose (副作用及剂量)：

这是第一期 临床试验通用的endpoint，toxicity grading有WHO, NCI, NCIC, ECOG, SWOG 等大同小异好几种表，除了跨国研究另有考虑，台湾宜选择其一为共同的语言。

Quality of Life score (生活质量分数)：

生活质量的提升，是医疗无 法有效延长病人生命时，治疗最重要的目标。但因生活质量不易量化，主观成份 过重，因此一直被医师科学家所忽视。近年来因生活质量越来越被重视，以及 EORTC-C30标准化的量表渐为整个癌症医学界所接受，许多临床试验都将QOL分数 当做secondary endpoint。

Tumor Markers, Biomarkers (癌症、生物标记)：

血液中之癌症标记和 肿瘤大小变化并无很好的相关性，和生存期或生活质量也无好的相关，一般而言， 不应当做临床试验的endpoint。目前使用最多的是摄护腺癌的PSA，因摄护腺癌多 是骨转移，完全无法评估肿瘤的大小。所谓PSA response争论也是很多。使用癌症 标记的升高做为复发的证据则广泛的被接受。

Histology, Pathology (病理组织)：

化学预防药物常用病理组织的变化 做为endpoint。详述于下(surrogate endpoint)。

什么是surrogate endpoint？

　　我们先前已强调，癌症治疗的最终目的只有生存期及生活质量两个满足点， 严格来说，其它的标的都只算是替代满足点 (surrogate endpoint)。Surrogate endpoint常用在化学预防药物的研究上。

　　使用化学预防药物最终的满足点 (观察的标的)，当然是癌症的发生。但要等 到一些高危险群的病人使用药物、不发生癌症、看出统计有意义，恐怕要花上许多 研究者及病人许多年的功夫。因此化学预防药物早期临床试验，常挑这些病理组织 已有初期变化 (premalignant) 的病人，使用其病理组织当替代满足点 (surrogate endpoint)，以病理组织变化当primary objective。要注意的是 surrogate的合理性，有些surrogate证据相当扎实，例如HBsAg之于肝癌，有些 则争论很多，例如EBV之于鼻咽癌。这surrogate合理性的探讨不只牵涉到 surrogate endpoint及癌症的发生是否有相关，是否有时间顺序 (time-sequence relationship)，最主要的是，surrogate被清除后，是否癌症的 发生的确能被抑制？在那阶段才有效？效用多好。因此，化学预防药物的先期试验 可以用surrogate endpoint，为了显示化学预防药物有效，仍要设计以癌症的发生 做为endpoint，花许多人力物力来证明癌症的发生的确有下降。