多年来，不少专家不断在呼吁政府部门重视这一癌症疗法，希望这项治疗能在规范下有序运行，但收效甚微。几乎所有相关的医生都知道免疫疗法的困境，但也都受制于此。; F/ U8 P" y4 n& }$ o4 \
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9 T, t X9 X. p, L2 ?$ n8 Y7月2日，卫计委发文取消第三类医疗技术临床应用准入审批，细胞免疫治疗未列入“限制临床应用的医疗技术”清单，可按照《医疗技术临床应用管理办法》管理。* ~4 u3 Y% `1 n: m0 g$ }. i- y. o" |- f
0 X8 G; W( G0 z U癌症免疫细胞疗法被称为是除了手术、化疗、放疗之外，癌症的第四类治疗技术。治疗过程并不复杂，医生通过抽取患者的免疫细胞，在体外扩增和加工，并重新输回患者体内，从而达到提高患者免疫能力，抑制或预防肿瘤生长的目的。一类为抗原非特异性淋巴细胞治疗，只能单纯扩增细胞数量。另一类是不仅扩增免疫细胞的数量，并且进行加工修饰，如负载抗原、基因工程重组等。在我国，临床应用的主要是第一类。, E6 ^( e( T7 S9 b. ^: O0 S
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这是一种全国几乎所有三甲医院都在开展的癌症疗法，并进入地方医保报销序列。2013年，它被列为美国《科学》杂志年度十大科学突破榜首。 u$ F; A' s6 v% [/ u" c
, \ R: @6 p+ B5 B0 w( c: e* P然而，这又是一项尚未得到官方认可的疗法，在西方发达国家，中国流行的技术已被淘汰，正在临床试验更先进的技术。
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; b5 p5 q+ k5 F! M, X! L; f$ m Q7 @7 W癌症免疫细胞疗法自进入国家监管部门视野之后的十余年间，几经波折，依然处于监管盲区。有人向卫计委医政医管局求证，答复是，现在这种疗法的审批工作是停滞的。而食药总局的答复是，这项工作早已不归该局管理。
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+ p( K. s- ?* a3 {# l& P* C/ xScience将免疫细胞疗法(immunothrapy)列为3 I& Z7 Q a U3 E, @
2013年全球最具突破性的科技
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多年来，不少专家不断在呼吁政府部门重视这一癌症疗法，希望这项治疗能在规范下有序运行，但收效甚微。几乎所有相关的医生都知道免疫疗法的困境，也都受制于此。
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0 _5 c3 a- O3 q1 z“国家管理混乱，没有政策引导。到底什么样的单位可以用？什么样的病人可以用？有些医院都不知道。”专攻免疫治疗十多年的中山大学肿瘤医院生物治疗中心副主任张晓实毫不讳言。他所在的医院每年有5000例次的细胞免疫治疗案例。
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' M' t `; l# Z5 H( W/ {在医学界看来，传统的三甲肿瘤医院的诊疗程序较为严格，他们会采用GMP标准（药品生产质量管理规范）的操作间，并根据患者的肿瘤类型和病情进行推荐，主要起辅助治疗作用。“我们主要是用于术后的巩固治疗，是在完成过国际上公认的手术治疗，放、化疗之后再用的。”张晓实说。7 ] W, V# m9 e6 |2 |
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但由于国家没有规范和标准，很多医院对这项治疗的适应证、治疗范围、治疗程序的规定都很混乱。3 x1 R; d% M- Z e& N9 c3 `' H
5 f* i" x8 E4 e$ `关于这类疗法的有效性，武警总医院表示，他们的治疗效果非常不错，仅肝癌就可以延长1-3年寿命，治疗后肉眼可见的瘤体明显缩小。武警第二医院则称，他们延长患者3-5年生存期的成功率是79.914%。而治疗费用一次在1.2万-3万元不等。至于做几个疗程，则要视患者病情而定，一般在4-8个疗程。
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5 T: ?2 d$ Q+ g; V市场无疑是巨大的。张晓实算了这样一笔账：以中山大学肿瘤医院为例，年均治疗5000例次，保守估计全广州市2万例次。假设免疫细胞治疗集中在省会城市，再加上全国地级市，每年全国至少有120万次免疫细胞治疗。按较低价格每次1.2万元计，全国市场至少150亿元，医保至少付出100亿元。“细胞免疫治疗是继基因检测的下一个万亿市场。”瑞银证券日前的一篇报告认为。
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一些学者也卷入其中。“商业因素介入太多，我非常反对这一点。”一位专家质疑。而免疫细胞疗法的困境与政府监管缺位直接相关。短短十年间，就曾有四年是管理真空期——没有部门表示对此负责。
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" b$ z5 _/ I r6 O早在1992年，北京大学人民医院等就开始了早期的免疫细胞治疗。但直到2003年，当时的国家食品药品监督管理局（以下简称食药监局）才发布《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》，首次将免疫细胞制品列入监管范围。8 b$ x* C9 o V7 R: w0 b- ^, j
; e5 z b8 N7 u: S! H! B“体细胞制剂应该是按药品管理，但也有别于经典的药品，审批需要专门的办法。”中国医学科学院肿瘤研究所免疫室主任张叔人说。他是该政策的起草者之一。随后，全国有五家医院具备了临床试验资质，参与临床的患者都是免费治疗。
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“这是监管最好的时期。”北大人民医院最早做免疫治疗的一名医生回忆。5 f3 N& }, x" F! c2 Y6 o
s5 @% N0 K* J; o& g R$ x好景不长。2005年之后，食药监局人事地震，原局长郑筱萸以受贿罪被判处死刑。中国药品生物制品检定所原副所长王国荣等相继被捕。至此，药监局不再受理生物疗法的审批，细胞治疗管理出现真空状态，新项目申报无门。 b. o1 _& ?/ X
# g# f% P" n: `" o“当时我们都到二期临床了。低危型急性白血病，用化疗起效的是50%，加免疫的效果能到80%，高危型也能到70%。”上述组织试验的医生说。其他几家原本在正常渠道上进入一期、二期临床试验的医院也都无法继续。
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更大的转折随即到来。2005年12月，卫生部（现为国家卫计委）办公厅给黑龙江省卫生厅的263号文件批示：肿瘤免疫复苏疗法的体外细胞培养这类移植免疫技术属于临床技术。
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这实际上代表着，免疫治疗戏剧性地从食药监部门转为了卫生部门管辖范围。有学者猜测，卫生部门希望借此扩权。) z( K; O6 U- ^5 ?* m
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但2005年到2009年，卫生部没有出台任何实际管理办法。在这期间，各大医院开展免疫细胞治疗的数目激增，大多抱着“法不禁止即可为”的态度。, s9 o: A) A' `
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复大肿瘤医院按照GMP标准建设的细胞操作间
a! q. k6 M# l5 F8 \0 l然而，由于部委争执，这一行业始终没有标准
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2009年，是颇为关键的一年。
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这一年，卫生部制定印发《医疗技术临床应用管理办法》，自体免疫细胞治疗技术被卫生部列为首批允许临床应用的第三类医疗技术，将细胞治疗重新纳入监管体系，但这也被认为是进一步滑向管理混乱的助推器。3 \* E# j4 g) r
( \5 T; F9 N2 m" E# g3 ^ n3 Y5 y尽管当时卫生部要求医疗机构进行申报，并设立了五个有资质受理免疫细胞疗法的申报单位，但大量机构提交材料后，没有一家得到批复，再后来新的申报也不再接受。
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而另一方面，开展这些疗法的机构开始猛增。据张晓实介绍，到卫生部门备案的医疗机构已有三千多家。地方政府在默许的情况下支持医院开展这类诊疗，一个佐证是，相当多省市都将这项治疗纳入医保报销的范围，报销比例高达80%-90%，物价部门也都规定了指导价。
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4 l& k, X" x4 D' _) }2014年，当人们向卫计委医政医管局求证时，质量处的工作人员很无奈：“现在这项工作是停滞状态，连申报也不接受了。什么时候再下发文件，还没定。”
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而食药总局药品审评中心的答复是，“这项工作早已不归我们管了”。
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卫生部为何在接手这项工作后又戛然而止？“一开始觉得是好事，想接手，但脱离了药监局的流程根本管不好。”当时最大的问题是，卫生部门将免疫细胞治疗和骨髓移植混为一谈，不按照药品管理，而按照骨髓移植管理（药品归属药监系统，骨髓移植则是卫生系统）。% |4 `2 z* o! x! _& y3 b# |
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“我认为不论是叫做药物还是技术，只要在体外进行培养，就要使用培养基、细胞因子等，就需要GMP车间，需要有标准操作程序和产品的质控，这些和制药没什么两样，但与普通的骨髓移植是明显不同。”有人认为这是造成管理混乱的原因之一。
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因此，卫生部组织过数次专家会议，希望专家出谋划策。专家们的争论焦点始终在于，究竟应该按照药品还是技术管理。如果按药品模式，则管理部门应是食药监部门。) }7 h: x$ q! ~6 H$ `2 V
$ x) e# B9 B* x7 i0 {2014年7月，食药监局和卫计委再度联合专家，针对免疫细胞治疗的监管问题开会讨论。
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1 e) L: D& c+ X3 {% m- J2 O国际上主流的观点是，无论何种治疗方式，都可以而且必须通过共三期临床试验，证明有效且毒性小，管理部门才能批准，而不同的肿瘤需要不同的临床试验。但如果按照药品来开发，平均投资周期可能要超过10年，而投资额度则至少高达数亿元。
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因此反对者认为，免疫细胞治疗个体性极强，有效性不能以简单的循证医学方法认定，不能因为没有试验数据就不开展，重视免疫疗法恰恰是弥补以往癌症治疗简单地以TNM分期为判断标准（T代表了原发肿瘤本身的情况，N代表引流淋巴结的受侵，M代表远处转移，并没有评估患者自身的免疫情况）。而TNM分期恰恰是循证医学的结晶。这些反对者似乎认为癌症免疫疗法安全性、有效性的验证，可以完全不同于化疗、放疗、手术，游走于国际主流医学之外。 }/ n o& p3 o# G
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“一些专家建议按照技术管理，这样就不用大规模的临床试验了，这也是因为这类技术不像新药研发，企业会投入大量资金组织临床试验。”张晓实说。" l! E% x" f) Z* x, _% u. J
/ D+ ~% P2 ^! a* k3 Z+ ?' U M“免疫治疗临床观察的模式和体系，是一个非常艰难的过程。我们已经比国际上差很多了。”南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心主任刘宝瑞理解目前临床试验开展的难度，但不希望看到国家一管就死一放就乱的结果。一个先例是，媒体曝光后，卫生部立即停止了全部的干细胞治疗和临床试验。
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“两部委都不想管。机构改革之后，他们自己都没理清楚责任和权力呢，会开了又不了了之。”一位参会专家说。3 E: A4 q. L, V8 U! x1 H
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美国洛克菲勒大学细胞生理学和免疫学实验室教授* m9 W4 F* E9 ~/ \0 {: C4 u
Ralph Marvin Steinman摘得2011年诺贝尔生理学或医学奖* o& T9 N- m$ p
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科学家们提出过不少解决方法。张晓实就认为，参考输血管理模式，主要问题会迎刃而解。在将来，国家制定免疫细胞治疗的适应证；药监负责检查血站细胞制备车间的软硬件管理；有资质的医师提出免疫细胞治疗申请；中心血站审核适应证是否恰当；在医院采集患者血液，送中心血站制备免疫细胞，再送回医院输注患者。申请医师负责管理细胞输注过程和管理副反应。4 }+ ]5 F$ S5 Z7 F7 b
8 m7 f' o* @. f1 q; d5 n$ W {2009年，曾益新院士联合中山大学附属肿瘤医院、天津肿瘤医院、北京302医院和中国科技大学四家单位，从四个环节开展了标准研究和制定，包括细胞制备环节、细胞培养功能环节、细胞回收环节和细胞回收后的临床评估。2013年底，项目结题并提交给卫计委。但至今未有下文。0 E! s4 b B9 W9 V* s$ r0 e
3 j' h e5 k/ a7 B7 f就这样，一项始终没有认定安全性和有效性的疗法在部门争议中游走于灰色地带。管理混乱也在一定程度上拖延了中国学者科研进步的脚步。
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面对中国遭遇的困境和矛盾，一些专家认为美国也因为这些困难暂停了免疫细胞治疗，所以FDA没有通过任何细胞免疫疗法。
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事实上，美国不仅并没有停止免疫细胞治疗，而是早已走上了更为前沿的研究领域。学者们都认可的是，在肿瘤免疫治疗的领域，中美差距至少有5-10年。
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“美国对免疫细胞治疗的研究的历史已有十几二十年，包括用DC细胞的免疫治疗，结果是临床大多无效，唯一通过FDA批准的是用于治疗晚期前列腺癌，临床实验表明这项治疗可以延长患者生命四个月。”美国安德森癌症中心武向卫教授说。& f5 j$ Q5 Z- j1 O; @' e* a
0 F3 F( c4 _1 B Y8 O“中国现在用的细胞治疗很快就会被淘汰。”周鹏辉说，他曾在哈佛医学院研究生物治疗多年。据他介绍，美国多年前也在进行这类细胞治疗，因为试验效果不佳，并没有继续研究，已经转向了免疫细胞的特异性、单克隆抗体和肿瘤疫苗研究，而不是对免疫细胞数量的简单扩增，并取得了重大突破。! g# k% t" j7 J; l' w0 }
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“美国是否淘汰并不重要，如果淘汰的东西仍然有效，并且如实告诉病人，那医患关系就不至于破裂。我最担心的是，十分的东西硬说是六十分甚至九十分，还狡辩说有效性无法量化，那医患关系就真的岌岌可危了。”一位不愿具名的美国著名医学院癌症研究教授评价道。2 V4 Q4 B( `4 r3 n
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1 g6 R, K# u* a3 }《关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》! l2 G+ o" H: q% S
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2015年5月10日，国务院印发了《关于取消非行政许可审批事项的决定》（国发〔2015〕27号），取消了第三类医疗技术临床应用准入审批。7月2日，卫计委发文取消第三类医疗技术临床应用准入审批，细胞免疫治疗并未列入“限制临床应用的医疗技术”清单，也就是说，该项从此可以按照《医疗技术临床应用管理办法》进行管理。 f& y+ W' Y3 `# j) a
+ W6 s `5 r0 I7 `2 G卫生部网站发布的《关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》解读里如是说：" I) a5 P7 U* m
7 n+ Z0 c% @" k- l& L$ z( O5 c$ q 厘清相关: z9 y+ B6 N4 M, g
医疗技术范围，突出管理重点。# W' A, E$ W- ]8 P
3 ?1 U( x& ?& S- u根据国务院《关于取消非行政许可审批事项的决定》，取消第三类医疗技术临床应用准入审批。废止2009年5月22日发布的《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》。明确禁止临床应用和限制临床应用的医疗技术确定原则，将限制临床应用的医疗技术作为管理重点，医疗机构开展《限制临床应用的医疗技术（2015版）》在列医疗技术临床应用进行备案管理。" {) i; ]& Z q4 u
0 e/ b) [# Y5 N0 y/ @, k' {对于未在上述名单内的其他《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》在列技术，按照临床研究的相关规定执行。法律法规已经设立行政许可的医疗技术，依照有关规定执行。& K! u0 Y- p$ M6 k' C
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强化医疗机构在医疗技术临床应用和管理的主体责任0 z7 z+ [6 R6 R( v1 ~$ u: A
明确取消第三类医疗技术临床应用准入审批后，医疗机构对本机构医疗技术临床应用和管理承担主体责任。医疗机构根据其功能、任务和自身条件、能力，综合评估是否符合《限制临床应用的医疗技术（2015版）》在列医疗技术管理规范的规定条件，建立完善相关技术临床应用管理制度，加强手术分级管理，保障医疗技术临床应用质量和安全。对于不具备条件开展或未备案开展《限制临床应用的医疗技术（2015版）》在列医疗技术的医疗机构，承担相应责任。
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强化行政临床应用事中事后监管责任$ ]! i X& N4 \
要求各级卫生计生行政部门依据职责加强辖区内医疗机构医疗技术临床应用监管。要求各省级卫生计生行政部门全面清理辖区内医疗技术的临床应用；建立《限制临床应用的医疗技术（2015版）》在列医疗技术临床应用备案和公示制度，接受社会监督；研究建立医疗技术临床应用质量控制和评估制度以及重点医疗技术临床应用规范化培训制度，并对医疗机构医疗技术临床应用情况进行信誉评分；充分利用信息技术手段加强监管。! s! h5 [9 Z) r9 D
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明确对涉及使用药品、医疗器械或具有相似属性的相关产品、制剂等的医疗技术的管理% |, ~: v- Q% |# y, v; {
涉及使用药品、医疗器械或具有相似属性的相关产品、制剂等的医疗技术，在药品、医疗器械或具有相似属性的相关产品、制剂等未经食品药品监督管理部门批准上市前，医疗机构不得开展临床应用。+ Q6 c4 a1 g# O
9 w9 F: N* }1 ^1 F# |下一步，我委将建立医疗技术临床应用管理的部门规章，并研究事中事后监管的配套有关政策。
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h1 r; D3 u7 f u2 e 辣评
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( ~5 u9 Y9 u+ n5 w2 W% M0 l4 \1 m新政的制定积极响应总理“简政放权”的号召，取消了三类医疗技术在实施过程中的繁琐的审批制度，使一些效果明确，安全性得到验证的临床技术可以第一时间转化到临床，惠及患者。
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免疫细胞治疗自开展以来，极度缺少临床数据，国内数百家医院开展该项治疗，总结的数据寥寥无几。究其根本原因，缺少大规模，多中心的临床试验，每个开展机构都各自为政。无论出于商业利益的维护或是核心技术的保护，这种保守的做法显然不会使该项疗效明确的治疗技术被广大医务工作者接受，同时也就意味着只有少部分患者可以享受到该项治疗。“新政”颁布之前，许多医疗机构的领导考虑到技术申报中国家政策方面的问题以及审批的不确定性，在犹豫之间推迟了此技术的开展。虽然新政的颁布明确取消“审批”，加强监管，但是监管部门并没有明确。“下放到省级卫计委”这个相对模糊的概念，使得医院相关人员仍然一头雾水，若干问题需要明确。9 r. A8 o2 ?5 H9 v3 L% O& i, }
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毕竟一股政策支持的新风已经送达到医疗机构本身，医疗机构对本机构医疗技术临床应用和管理承担主体责任，加强了医疗机构本身的医疗质量控制意识，强调医疗机构在从事医疗服务的过程中除服务的实施载体之外，拥有了前所未有的主动权。机构领导有权根据医院的体量、规模、能力衡量且决定是否可以开展免疫细胞治疗技术，并承担相应的责任。国家卫计委已经表明了立场，亮出了态度，而执行层面，只有等正式的监管措施出台，才会让医疗机构更加放心大胆的开展医疗服务。$ [" \9 P" T y8 \
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此外，新政中强调行政应用在事中事后的监管责任，这一点编者感觉有些可笑。事前没有标准，事中如何监管？事后又如何评估？新政中提到的省卫计委估计看到这一条也会头大，无从下手。必须要提到的是，国家卫计委已经明确了，省卫计委具有监管的责任，如果再咨询到省卫计委有关免疫细胞治疗的政策问题，厅里应该不会简单的回答“不清楚”。希望在新政的影响下，省卫计委能在最短的时间内制定出标准。
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6 C& p5 @% @( F2 x, R一位免疫细胞治疗行业的从业者曾经表达过这样的看法“免疫细胞治疗不会被叫停，因为这是一项疗效明确，临床安全的治疗技术，国家的政策会向利好的方向去推动这个技术的普及”。新政的颁布明确了这种说法，说明在国家层面上，已经肯定了免疫细胞治疗的地位和作用。为了该项治疗技术更加规范，更加方便地服务于广大的患者，真心呼吁卫计委及其他有关部门能尽快颁布关于细胞治疗等三类医疗技术的实施标准及监管措施，同时物价及医保部门应大力配合该治疗项目的临床应用。最终，免疫细胞治疗这项先进且疗效明确的治疗技术能尽快被临床医生认可，及时的服务于广大患者。
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' L2 N+ E& V$ I/ K- H（部分内容来源：国务院网站、卫生部网站、南方周末）
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发表于 2015-7-6 10:55
