当癌干细胞进入冬眠-一种根治癌症的新概念

bukuro

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& ?6 A: J  k% b6 ?' J1 s; L; I1 T4 \& V
0 g$ h" G+ z: ^1 f谢谢回复。
; t  E4 |! V% g) ?. c不知道是否能回答您的疑问。我这两天太忙，没及时回复，望见谅。
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首先，我想研究者的着眼点是成人患者。不是胚胎发育阶段。我们都知道，在胚胎期的组织里，因为需要对应急速的组织增长和成长，干细胞活跃的进行自身复制和向前驱细胞的分化活动。但是成人后，没有了组织增长的需求，生命活动的主要目的只需要维持组织，所以干细胞并不进行增殖，进入休眠状态。这是一般的通论。* E; n6 `6 u+ |3 w

/ O7 _8 R/ {7 L2 J4 O现在可以接受的说法，认为癌干细胞按其由来分为两大类。一类是在血液癌里常见的，起源于正常干细胞的癌化，因此保留了正常干细胞的性质，属于增殖非常慢的的干细胞。
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* s' e+ @8 p+ q* u另外一种想法说癌干细胞来源于癌细胞的干化。相对来讲增殖较快。后一类在实验室里培养癌细胞时，被观察到在培养癌细胞出现了癌干细胞样的细胞。: g$ p! D2 B+ L: s7 ?% c

% g; J) [/ A& b) o. W7 e我们通常对其毫无对策的是前一种增殖非常慢的癌干细胞，研究的目标定在这一类上。在此前提下，说此类癌干细胞处于G0期，虽然并不严谨，但是可以接受的。
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这不是一个理论，只是一个可以观察到的普遍现象。正常的细胞每天都在分裂，但是此类癌干细胞的分裂频率是很多天一次，频率低的要几个月一次。
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这种现象带来了一个新的研究领域，关于癌干细胞的细胞周期的研究。为了形象地表达，他们在这个领域里使用了一个词汇，说癌干细胞处于冬眠状态。# R8 G* T  Y( H' t2 H$ g4 J$ Z1 c# F9 P
; k% Z) Q# I0 J% o; w0 S
处于冬眠期的癌干细胞几乎不受外来因子的影响，展示了对抗癌剂的抵抗力。所以您提到的癌干细胞特有的药物迸出能力（Side population stem cell），是能够被观察到的现象。
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bukuro

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7 C0 S9 `, d" k( A/ Z
% x" `- Z# D; ]/ x: _$ z6 q7 q* b1 ^! F  @% a, T, J$ K; J8 V! D+ ]
谢谢一起探讨，癌干细胞是个有争议的话题。包括相当多的权威并不承认它的存在。
: B* w. b  E$ D% {6 m# m6 ]8 n我按您列的主要条目说一下自己的想法。不知能否让您参考一下。如果不能，您再回复我: R( K+ G# \+ T) E, J4 H

8 D% w9 \1 l' C$ t3 P1 x1-a 干细胞的特性是不对称（asymmetrical) 分裂和自我更新（sefe renew)，也就是它不管怎样分化增殖都要保存一个和原来一模一样的细胞，所以怎么将干细胞赶尽杀绝呢？
; P# l$ f, d9 G1-b. 处于G0期的肿瘤干细胞，数量极少，如果不发生大量的增殖是不会造成机体的肿瘤形成的，这时如果人为的刺激，也就是加速肿瘤的发生，在这个过程中如何保证后续的抗肿瘤的药物可以100%的杀死肿瘤细胞？又如何确保不会产生新的肿瘤干细胞？
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. t5 i6 W7 x2 f& T  n, q1 Z& ^' z  ]! Q在您说得不对称性上我加了几个字，用下面这个图说一下。为了让参与讨论的其他同行都理解我们探讨的内容，见谅。. ?- ]! A3 k& F8 f
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您所说的无法赶尽杀绝的那部分是上面框里进行自我复制的这群干细胞。2 ~6 n2 H6 ]0 b4 W3 E2 p

  f' L. ]7 w. M1 i9 G. n/ ^# s6 J我们这样来想一下。癌干细胞或进行自我复制或进行分裂，不管往哪个方向走，都需要先脱离G0期，运转细胞周期才能实现。只要脱离了G0期，DNA分裂产生了变化的那一瞬间，设想就会对抗癌剂产生感受性。
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所以及时并长期投入抗癌剂，赶尽杀绝理论上是成立的。实际上我们不排除使用抗癌剂有治愈癌症不复发的例子。& b6 _& R" W. {2 D/ O5 b" }% i" q
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但长期投入会败在人体的忍耐度上，而准确抓住分裂的那一瞬间，及时投入基本上是很难实现的。因为很多癌干细胞几个月才分裂一次，在事实上产生了对抗癌剂的逃避。& b4 y2 F2 G6 H* U' _
如下图所示，抗癌剂在人体能承受的期间内投入，一般来说无法清除癌干细胞。
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所以还需要人为的措施，其中一种方法是让其脱离G0期，进入细胞周期的运转过程。目的是给抗癌剂更多的时间和机会来赶尽杀绝。" s- @1 V  C* E1 R3 @6 z

, \3 [, g, n6 n& e赶尽杀绝其实只是一个形容词。不管在哪个领域，都不存在100%的说法阿，如果非要说的严谨，那用下面这个图应该是比较准确的。
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研究免疫学的同行喜欢这样的说法，我们每个正常人身体里都存在癌细胞。每天免疫系统都在和癌细胞做斗争，我们不得癌症，在于其数量少的不足以战胜免疫系统。换句话说，我们治疗癌症，不是将癌细胞赶尽杀绝，而是将其数量控制在我们的免疫系统可以掌控的的范围内，如果做到了，我们可以讲，将癌症治愈了。
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$ f  N. @$ I. U8 f% E; e; x2. P57，是否意味着生命的终止
; h% `5 d; n5 ^2 L8 \P57和Fbw7一样，实验数据仅限于白血病中，和正常干细胞相比，这两个因子在癌干细胞中都是高表达的。所以有了治疗的空间。6 P8 U8 x3 p3 p3 G
实际上，Fbw7现在临床进入最后阶段了，再过一段时间，应该有临床数据发表了。) m" K( g) h. k6 _8 V) }
而P57的想法或许难于让人接受，现在并没有进行临床。有新消息的话，在这里更新。6 Q# D" A0 t) ]% b1 A# l
另外除了Fbw7，还发现了另外一些因子，在世界范围内进行的临床还有很多。

hcoohboy

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) d# P9 i, a- c* t" c& R
0 h  K5 H( {8 D' K, O# g提出的很好的questions！
8 S0 ]  \, j7 K) L8 i; T( f个人也是做CSC研究的，是肿瘤干细胞版主之一，主要focus on liver cancer。1 t: @, p3 |4 r3 X7 d0 [8 {
借此机会发表几个感触，抛砖引玉，引起大家一起讨论。0 P$ \, h% q1 K$ {: }1 K
（1）肿瘤干细胞理论的提出给人耳目一新，但其实只是将很多难题给了一个假设性的解释，是一个一揽子假设，而不是一揽子解决方案，确实，无论基础研究，更不用说所谓的临床治疗，a long way to go!, e" j( }! q2 z7 k6 o" [  h. e
(2)CSC在不同类型肿瘤中差别很大，这个和不同组织来源的成体干细胞是一样的。所以个人认为只谈论CSC，而不考虑肿瘤类型的讨论或者研究是很难有意义的。) u% P2 ~" u& Z9 ^1 l; |: ^9 I2 S
(3) combination therapy 才是出路！single drug target CSC is not enough.( E) L; P6 q+ s1 A. j" \9 s
(4)CSCs也是异质性的，也是动态变化的，not single origin. 所以到现在为止都是enriching CSC, isolating CSC at single cell level is hard!) A" O5 n' p8 X9 w

7 G+ v" k: A( W0 i9 e* V0 ^+ {正因为CSC有这么多的未知，才有巨大的研究空间，不管发文章还是clinic，都是interesting!
" u: J) u; T# |9 U+ C$ b' _
+ S3 ^! h% N1 \3 j! J9 F抛砖引玉！供大家讨论的由头！: S2 [: A( g: {. m7 [) r( G

marrowstem

CSC也会evolution吗？

anjing

$ r! R7 J* Q% G  ~8 z) Z& C5 i
5 f8 L. j! h0 x2 k0 p回复 bukuro 的帖子2 K2 p4 N& C) c& W) z# C

; R+ p  y/ y, p- S非常同意您的观点。尤其是您提到的免疫学家的看法我也非常认同。机体得不得病很多时候是决定于机体是否处于一个平衡的状态，某种功能的过强过弱都不好。还有您用的图片也非常好，谢谢！
$ u0 G+ i& _3 L( ?9 d7 W8 [# c+ O我理解是，机体里肿瘤干细胞的的存在是不可避免的，只是应该将其控制在一定的数量内，同时要严密监视其活动，一旦进入细胞周期就很容易引发肿瘤。

anjing

回复 hcoohboy 的帖子. B1 l/ O0 V$ c/ p7 n& ^) [1 P
9 t! a* _8 p" Z6 u/ F( R; |
同意您的观点。CSC是一个非常值得研究的领域，除研究肿瘤之外，很多生命过程，如生长发育和衰老死亡的难解之谜都可以通过这方面的研究寻找答案。

三木一叶

目前并没有特异性表达于cancer stem cell 的因子，很难做到将csc特异性筛选出来。思路是好的，带着癌症生存，我不杀死他，但是不让他增殖就够了

三木一叶

zhouleiwang2 发表于 2015-6-25 19:40
+ ^$ P; L3 Z' U8 L. ^7 `# d% X; T% [看楼主的描述感觉是很有希望的希望的药物。但是干细胞就一定是处于G0期吗？这跟具体的微环境也是有关系的吧 ...

4 ]8 A6 U+ }+ [+ o! u2 L5 H我比较认同你的观点，从我目前的实验经验来看，肿瘤干细胞并不总是处于静息状态，其G0期的维持与微环境很有关系。! K( B5 ?& D# a7 y- b# R" l

& I# }4 I* J: Z0 o8 T另一点，肿瘤干细胞强大的抵御化疗药物的机制，也很有可能不是静息，因为我发现，很多能够抵御化疗处理活下来的细胞，其分裂的marker仍然很活跃。所以，也很有可能是你所说的喷出药物能力强有关，我认为应该是多种机制结合，导致耐药的
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  Y) ?2 k% m9 S; q" T貌似我说了这么多，感觉什么也没说，哈哈