“癌症之王”—胰腺癌的研究综述（好长但好有价值的文）

cyagen

胰腺癌被医学界誉为“癌症之王”，是所有恶性肿瘤中预后最差的癌症，意大利男高音歌唱家帕瓦罗蒂、“肥肥”沈殿霞以及苹果之父乔布斯都因胰腺癌去世。6 R% s  ?/ ]! q4 T4 \  X! n
胰腺有内分泌和外分泌两种功能，也就有内分泌和外分泌两种细胞。这两种细胞都会发生癌变，来源自内分泌细胞的癌叫内分泌癌，来自外分泌细胞的癌叫外分泌癌，二者恶性程度差异很大。内分泌癌临床上比较少见，乔布斯罹患的就属于神经内分泌肿瘤，恶性程度不高，这类患者术后存活时间较长。而来自外分泌细胞的外分泌癌多数预后较差。临床上90%-95%的外分泌癌是导管细胞来源的胰腺癌，也就是人们通常所说的胰腺癌，“导管胰腺癌”恶性程度极高，患者确诊后一年死亡率高达95%-98%，也就是说95%左右的导管胰腺癌患者从确诊到去世不到一年时间，能活过五年的微乎其微。医学的发展使很多癌症已有了较好的治疗效果，遗憾的是，胰腺癌恰恰是人们尚未攻克的癌症之一，从预防、诊断、治疗到预后效果都不理想，本文盘点了胰腺癌近年来的研究进展，旨在帮助各位及时了解胰腺癌发病机制及治疗方法的研究进展。
; E7 c5 f+ w  ~: R) j5 z  {5 m) f  W
9 S7 T- X" F9 w2 T1 B  _* j9 r一、发病机制相关研究
( O- W7 a- F' d1 T$ W
8 |" l3 O- O$ w) F' Y! f  R/ \【1】CellResearch：中国科学家发现ERK促进胰腺癌发展新机制# C" S7 b# V5 V% I* M% |

/ T% z7 D7 n, o+ b2 s, E( R近日，来自复旦大学医学院的研究人员在国际期刊CellResearch发表了他们的最新研究进展，他们发现磷酸激酶ERK能够对FBW7进行磷酸化促进其降解，这一过程影响了FBW7发挥其肿瘤抑制因子功能，促进了胰腺癌发生。
1 r+ ^1 r4 n5 B胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌中最常见的一种可怕疾病，其5年生存率不到5%，是所有癌症中致死率最高的一种。由于缺少有效的早期检测方法以及该种癌症初次诊断后的高转移率，只有15%~20%的病人能够进行切除手术。因此，提高临床治疗的实践性迫在眉睫，同时需要对PDAC发生和发展的分子机制有更深入的了解。, r6 H  e$ T$ C
2 ]; c" V6 r& X4 {
【2】CellCycle：胰腺癌细胞躲避化疗的分子机理! ^! ~! z7 M( f& ]* X
  X5 I5 L' R: A. q+ z; h& ^
胰腺癌是一种常见的致死性癌症，美国癌症协会估计在2014年有超过4.6万人被诊断为胰腺癌，而且有超过3.9万人死于该疾病；近日，来自费城FoxChase癌症中心的研究人员通过研究表示，胰腺癌很难治疗，但我们发现了胰腺癌细胞躲开化疗的关键途径，癌细胞可以劫持维生素D受体，利用其修复化疗损伤的细胞，维生素D受体和骨质健康直接相关，相关研究刊登于国际杂志CellCycle上，该研究或可帮助研究者开发新型疗法来抵御胰腺癌。0 R! Y8 l& i; H# }* l" g& W
很多被诊断为胰腺癌的患者往往会利用一种名为吉西他滨的药物进行治疗，该药物可以阻断肿瘤细胞分裂促进细胞死亡；然而很多患者会在数月内死亡，通常是因为癌细胞找到了一条可以躲避药物吉西他滨作用的方式从而使得吉西他滨疗法变得不再有效。为了揭示胰腺癌如何躲避化疗以及分析吉西他滨的效应，研究人员从胰腺癌细胞中移除了2.4万个基因并且对其进行逐一分析，分析其暴露于吉西他滨下的反应，从而鉴别出哪个基因被敲除后会对该药物敏感。" p! N8 i- d% w( y5 U( T) ~! J/ @

( n' s8 y2 I' S( u【3】GeneandDevelopment：为何胰腺癌如此致命？ATDC在作祟
. a' ~! S( O3 b! v0 l( M3 D* A7 ^
6 `5 F- z) @; r美国密西根大学综合癌症中心的最近找到了为何胰腺癌如此致命的原因。研究人员发现了参与促进90%胰腺癌生长和扩散的基因-ATDC（AtaxiaTelangiectasiaGroupDComplementingGene）。它在肿瘤从浸润前期发展到侵入性癌症最后到转移性癌症的起关键作用。8 v( ^* [' ?7 e& P5 K; s1 [0 Q
研究中心主任Simeone教授表示：即使是患有早期胰腺癌的患者也仅有30％的存活率，这表明即使在浸润性癌非常早期的阶段，就已经有癌细胞转移。
- Q% c) N( e1 _3 Z  x$ R6 F9 \6 h/ s. D7 Z* X
【4】CancerDiscovery：研究人员识别胰腺癌形成的关键第一步
/ |) k9 w% V: {% R3 }- F" J; S0 I# C  E* V
梅奥诊所研究人员已经确定了胰腺癌起源的第一步，他们的研究结果揭示了预防胰腺癌策略的新线索。新的研究发表在CancerDiscovery杂志上，科学家们描述了胰腺中腺泡细胞成为癌前病变细胞，然后有些病变细胞转变成癌细胞的必要分子步骤。& x8 y  |* W' Q5 p- b+ u+ [& {5 N
癌症生物学家PeterStorz博士说：胰腺癌从这些病变细胞发展而来，所以如果我们懂得这些病变机制，我们也许能够完全阻止癌细胞。
( L  T/ K2 m* P* Z* ^+ U0 T新的治疗和预防策略对人类来说需求很迫切，Storz博士说：胰腺癌是最恶性的人类癌症类型之一，在确诊后患者一年存活率只有20％。) M. r1 }3 u! l! I8 G

! ]) e* p/ j( P( d5 `. s/ e
$ }4 U# L$ m+ R4 j% \5 O【5】Cancer：科学家揭示引发胰腺癌的关键因素
7 N. H! c) ^( p7 R9 r
1 g3 O, k7 V( d* O3 L- G发表在国际杂志Cancer上的一篇研究论文中，来自格拉斯格大学的研究人员通过研究揭示了引发胰腺癌的新型因子，为鉴别胰腺癌风险机体及开发新型胰腺癌疗法提供了一定的帮助和依据。
- Y' W1 L' M/ T, U* {- N
+ o7 q+ F6 {$ b* N* v% j胰腺癌是一种很隐蔽的恶性癌症，其往往是在疾病的晚期阶段才被检测出来，而且患者的5年生存比率低于5%；尽早地鉴别出患病及风险个体对于进行患者的早期防治非常关键，而有些病例也是在家庭成员之间遗传的，但是促使疾病遗传的基因却尚不清楚。
; |& X9 A& U" M& {为了更好地理解遗传性和非遗传性胰腺癌的临床特性，研究者AndrewBiankin博士及其同事对766名胰腺癌患者进行研究，如果这些患者都有受胰腺癌影响的直系亲属，那么其就被认为具有一定的遗传倾向，否则个体的癌症就被认为是散发病例。
" F( ?6 a3 ~9 _; b4 J; ^  d  z$ t2 \& l
【6】WJCR：miR-21与胰腺癌的研究进展. R- n& u) N# S: u1 y9 L
) ?# r9 H% |/ D/ q. g5 m2 @! M
微小RNA(miRNA)是一类内源性小分子单链RNA，在细胞增殖、分化、凋亡尤其是肿瘤发生发展等生理病理过程中发挥重要作用。miR-21是研究最早也是较特殊的miRNA之一，其在几乎所有的实体肿瘤包括胰腺癌中高表达。6 ]: c+ h; w& Q& F
南通大学附属医院消化内科的张莉娜张弘在汉斯《世界肿瘤研究》2013年5月的期刊上发表了一篇关于miR-21与胰腺癌的文章。文中解释，miR-21基因是最早在人类基因组中检测到的miRNA基因之一，又可称为bsa-mir-21、MIR-21、miR-21、MIRN21等。miR-21基因位于第17号染色体的TMEM49(转膜蛋白-49、空泡膜蛋白-1)基因第10号内含子上。
- ^7 I$ S5 Y9 x; X1 y7 w
  P. ~+ L. L% n5 [/ S; ]- H. Y' N【7】NatMed：发现侵略性胰腺癌的基因突变9 M6 B  r8 ?* F' g7 N4 t
" n! o& m, y3 b/ {0 y! e- M$ T
近日，加州大学医学院圣地亚哥分校医学院研究人员发现了的一种突变基因，这是罕见胰腺癌形式--腺鳞癌（ASC）的第一个已知的唯一分子标签。该研究结果发表在自然医学的5月25日提前网上发行NatureMedicine。
0 J9 m! W& F) R7 M( n* y9 z在美国，胰腺癌是癌症相关死亡的第四大原因，每年有大约45，220诊断为新发病例，超过38，400人死于胰腺癌，并且这两个数字都在上涨。ASC病例并不多见，但通常比较常见类型胰腺癌的有较差的预后。
( L/ w. u3 D, M/ C4 x" C研究人员MilesF.Wilkinson博士说：自从这一侵略性肿瘤ASC在一个多世纪前第一次揭示，我们一直在了解胰腺癌ASC的方面进展甚微。有一个问题是，鉴定出这一类肿瘤独特的突变。$ U$ ^1 W; R7 h6 x5 S: Y7 }
5 Z6 Y7 o( U9 V) W# T, a7 |$ H3 A& H

+ J4 P' f  q* r) J" `- N- _- @# D【8】MolCancerRes：研究发现与胰腺癌侵略性相关的酶, S% {& o% J- u( _! b3 G

% L7 S& b  E# }最近梅奥诊所研究人员发现与胰腺癌侵略性相关的酶，这项研究发表在MolecularCancerResearch杂志上，为胰腺癌提供了重要的见解。DerekRadisky博士说：研究发现在胰腺肿瘤中，Rac1b是独特的激活信号途径，使这种癌症具有侵略性，如果能够靶向干预这个Rac1b，我们也许能对这个非常难以治疗的疾病产生重大影响。
4 y5 n* K) O5 f5 D8 T3 I因为它参与许多正常的生物学过程，Rac1b难以作为药物靶标，因此需要在由Rac1b活化的致癌途径中发现一个潜在的药物靶标，Radisky博士和他的同事们现在正在努力揭开Rac1b如何调控胰腺癌进展。RAC1超家族蛋白在细胞生长和细胞运动中发挥重要的调节作用，并与其他癌症如黑色素瘤和非小细胞肺癌有密切联系，但这项研究之前，没有人知道亚型Rac1b在胰腺癌中发挥了什么样的作用。
# P( J9 G- |. [  l8 g; g$ t! ^7 ^- u
【9】CancerCell：抑制纤维组织增生并不能阻断胰腺癌生长
  i4 e' P$ G8 t  W4 K6 }" }
: E- f4 m$ z0 o2 w1 }3 }+ F6 h发表在CancerCell期刊上的一则新的研究揭示了治疗胰腺癌的一个潜在新策略。不像其他类型的癌症，胰腺癌产生大量瘢痕组织和炎症。多年来，研究人员认为，这种疤痕组织（称为纤维组织增生）有助于肿瘤的生长，而且他们被设计用来治疗胰腺癌。5 _4 q3 P3 f& t! W" {4 t* H
但是由密歇根大学综合癌症中心AndrewD.Rhim医学博士率领新的研究发现，当消除纤维组织增生，肿瘤甚至生长更快，更积极地发展。在这项新研究中，纤维组织增生被淘汰的小鼠更早形成肿瘤，死亡更快。
! G0 D3 p! v1 }7 f4 [0 {* n0 t事实证明，纤维组织增生比以前认为的复杂得多。这种复杂的疤痕组织成分可能是身体对抗这种癌症的天然防御，疤痕组织作为一个屏障或栅栏来限制癌细胞生长和扩散，靶向结缔组织生成来杀死肿瘤的做法可能需要重新评估。
# @, z* K& h7 A' Q
+ T2 b' e1 M" R4 z【10】Gastroenterology：研究发现阻止胰腺癌扩散的潜在途径
; G, W0 v, `8 {9 p5 N" M0 E5 [1 C0 {4 s* @4 c; T
近日，英国癌症研究中心科学家已经展示了如何关闭胰腺细胞中一个关键蛋白，减缓疾病扩散到其他组织。
: j& A7 V/ v6 l5 y4 i: R/ t# G
0 b! a4 @/ m4 K( y6 _/ g8 _这项研究发表在Gastroenterology杂志上，揭示了肌成束蛋白（fascin）如何帮助癌症细胞渗透到腹部内层紧密排列的细胞层。. I+ a) l2 }! |) \
胰: b9 @, _. u4 O% f
腺癌是很难治疗的，因为患者通常前期没有症状，直到疾病开始蔓延之后。因此患者生存率很低，只有约4％的患者能存活超过五年。
( E6 ?) w& ?' t/ G7 x# t4 t. X* {% ?! x& M6 c6 I
研究负责人LauraMachesky博士说：我们知道肌成束蛋白在许多癌症中过度活跃，但是这是第一次，我们表明肿瘤缺乏这种蛋白质，其发展和蔓延能力较差。更重要的是，我们发现胰腺癌患者中肌成束蛋白水平升高后，更容易出现癌症复发，并倾向于更快地屈从于这种疾病（死亡）。
: r; g( M. X9 R: j* w4 H' \- Y& i3 j* G; y3 d
【11】PLoSONE：阻断关键酶类或可有效抑制胰腺癌的发展
) X! ^. |6 v- b7 Q6 J. B( V+ d' j  N) F/ j3 ]2 z2 x$ g
近日，来自帝国理工学院的研究人员通过研究表明，阻断一种名为Hhat酶类的功能就可以防止Hedgehog蛋白刺激正常的细胞，从而来有效减缓胰腺癌细胞的生长和扩散，相关研究刊登于国际杂志PLoSONE上。
4 n/ h! e( [% ~3 I8 FHedgehog蛋白质在没有Hhat酶类的情况下并不会发挥作用，Hhat酶可以吸附到脂肪分子表面来促进其和其它细胞的吸附作用从而传递信息；在癌症中，Hedgehog会影响附近的正常细胞，引导其分泌营养物质来供给癌细胞，并且为癌细胞的生长提供优势环境。% b: }/ r+ {% L) g3 F4 F
TonyMagee教授说道，信号途径非常复杂，其就好像流程图一样，如果我们在很多点上阻断了Hedgehog的信号，那么我们就会观察是否在信号的起始点我们就已经阻断了整个信号通路。文章中研究者利用遗传学技术对胰腺癌细胞进行Hhat功能的敲除，正如预期想的那样，癌细胞表现出了生长迟缓，而且扩散能力降低的现象。
( Z% g8 {3 N7 h4 e" s
2 g! z; C$ c9 X/ A* i3 m5 A【12】EMBOMolMed：揭示胰腺星形细胞促进胰腺癌细胞侵袭的分子机制! ?1 ^& C+ d8 L4 {# \/ d+ M4 Z

, d" N. Y% y8 `2 H& g2 X正常情况下，胰脏星状细胞(Pancreaticstellatecells)可以帮助进行组织修复，但是近日一项来自伦敦王后大学研究人员的研究结果显示，这种胰脏星状细胞有时候也可以帮助胰腺癌细胞的生长，并且可以在大脑和乳腺癌个体中劫持机体的健康细胞，相关研究成果刊登于国际杂志EMBOMolecularMedicine上。
& X" R5 B: z: n+ H* n文章中，研究者也揭示了阻断胰脏星状细胞行为的过程，研究者发现癌症细胞可以使用一种名为纤维母细胞生长因子受体（FGFR）的蛋白质来拦截星形细胞，从而迫使星形细胞来帮助肿瘤细胞生长。正常情况下，纤维母细胞生长因子可以通过结合到细胞表面的受体来激活星形细胞，而且研究者发现FGFR可以直接进入到细胞核中控制并且驱动星形细胞增殖以及同癌细胞进行信号交流。这种核转位行为之前仅仅在脑癌和乳腺癌中发现过。
8 ]5 P- Y8 B7 N  {0 S4 b/ W  b! e& p, @$ M7 g
【13】BJC：研究证实治疗胰腺癌的新靶点FGFR" v3 t" \# y8 F+ D& Y4 D$ f

- z) i. o5 ^9 t0 }; i早期研究发现，成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）与胰腺癌的发展密切相关。现在，RoswellPark癌症研究所（RPCI）研究人员确定FGFRs可作为临床前研究中胰腺癌的治疗靶标，并确定了胰腺癌的某些分子特征，可能对开发胰腺癌患者的个性化治疗有用。5 H$ H$ t# \6 b0 p5 Y, c% F5 y
研究结果已发表在BritishJournalofCancer杂志上。WenWeeMa助理教授表示：这项研究证实FGFR信号通路在胰腺癌中是一个有效治疗靶点，同时研究可能揭示了的一种新工具，可以用来开展胰腺癌的个性化治疗。, \) H( T  ?+ C% H

# M" N5 ]4 I. ^$ C【14】JClinInvest：抑癌蛋白的功能异常会促进胰腺癌细胞的生长
5 K4 n* v# {* e5 Z: L$ l
/ b  x! e* c% j9 _) ^7 m印第安纳大学科学家发现正常情况下的抑癌蛋白实际上能够促进胰腺癌的生长和扩散。
9 \9 J  K2 A. P. f, Z印第安纳大学医学院的MurrayKorc医生领导的研究团队发现抑癌蛋白retinoblastoma在胰腺癌中经常会出现功能异常。而该蛋白的功能异常会促进胰腺癌的生长。相关报道发表在近期的JournalofClinicalInvestigation上。) A' s+ G$ b" }0 I2 F! F& E
Korc博士称，TGF-β是控制细胞增殖的关键负调控因子，retinoblastoma蛋白功能异常会导致胰腺癌细胞失去被TGF-β抑制的能力。相反胰腺癌会因TGF-β的非经典通路的激活而过度生长。
# h# }" O& w4 T  D& ^. B
' z- ~/ z: M  e% {- [: t/ O# ~6 \8 J; S【15】Oncogene：血液中的小RNA分子或可作为胰腺癌新型的诊断标志物
+ s# o8 q& S: a' e: s* w% @0 H* b+ x) {
-近日，来自美国印第安纳大学的癌症研究者通过研究，在胰腺癌病人的血液中发现了一种特殊的新型分子，该分子或许可以作为诊断胰腺癌的一种新型诊断标记物，相关研究刊登于国际杂志Oncogene上。
3 r! ^8 Y" x# Q8 v( E# D& H! Q文章中，研究者揭示了这种名为microRNA-10b（miR-10b）的RNA分子，其在胰腺癌患者血液中的水平较高，因此其或许在将来可以帮助医生们对胰腺癌进行诊断。由于胰腺癌早期并没有任何征兆及表现，因此其难以检测和诊断。研究者Korc和其同事通过对胰腺癌患者的活组织进行检测揭示了，miR-10b可以促进通过调节信号传递和基因表达来促进胰腺癌细胞的扩散和癌细胞的生长。尤其miR-10b还可以通过表皮生长因子受体来促进异常的信号传递，从而促进癌症的扩散。
6 P/ ?' _) K, s% W$ P0 D& X1 {* p+ U+ I4 o& Q, k+ w
二、胰腺癌检测手段相关研究
% R3 G% `5 P7 ?- u, L4 y3 B$ P" L2 F7 t  @! u5 f
【1】科学家有望利用DNA检测预测胰腺癌发病几率+ Q, V% U3 x6 H
2 N& F% z  s7 F/ C* y: L
最近来自英国伦敦癌症研究中心的研究人员表示，男性很快可以通过基因检测来预估胰腺癌发病几率。这种方法类似于现在已经存在的利用基因检测预测女性乳腺癌发病几率一样。目前他们已经检测出14种不同的基因突变能够大大增加胰腺癌发病几率，这也将成为今后这种检测方法开发的基础。研究人员通过检测来自191名胰腺癌患者的血样，确定了包括BRCA基因在内的这些突变。这一结果也已经发表在了BritishJournalofCancer上。
2 i1 g7 |; r& z2 M; T& H1 y* i: g4 I, q! P; i+ d0 I4 k1 ]& A/ T4 u* [/ `2 Y. D
【2】JAMA：胰腺癌早期检测的血液生物标志物
- [: a( C7 J9 `" c! @& t. m7 r/ p
-根据一月份JAMA杂志上的一项研究，研究人员证实，在一定程度上，利用全血中微小核糖核酸芯片板（microRNApanels）能区别胰腺癌患者和健康者。研究作者表示，研究结果是初步的，而且进一步研究是必要的，以了解这些小分子RNA是否具有成为早期胰腺癌筛查试验的临床意义。
8 E  T5 z3 x: w8 o4 GMicroRNAs调控基因表达，在肿瘤转移的发生发展中起重要作用。微小核糖核酸芯片板（microRNApanels）是几种微小RNA的结合。在西方世界，胰腺癌是癌症死亡第四大最常见的原因，预后差。早期诊断胰腺癌是困难，部分是因为它很难得到有用的活检组织，因此需要该疾病的标志物，帮助早期诊断，改善预后。( d" S% D/ _1 g# Y7 k  d! |

, X5 R3 r1 L* R5 ^' ?' ]3 [* j【3】AmJGastroenterol：简单的血液测试就可帮助诊断胰腺癌
: i- }0 }; k  m8 }
' A; M% h/ w4 O4 K  B3 L& C近日，来自印第安纳大学的癌症研究人员研究发现，一种简单的血液检测或许可以帮助诊断胰腺癌，相关研究成果刊登于国际杂志theAmericanJournalofGastroenterology上。
) x0 t: X4 `5 [研究者MylesBrand教授表示，胰腺癌是致死率最高的一种癌症，本文中我们发现了一些microRNAs在胰腺癌患者的血液中的循环水平较高，因此通过对血液中循环的microRNAs分子水平的测定就可以帮助确定病人是否患上了胰腺癌。9 z6 \- O$ I" ^% I/ k. y. p
miRNA-10b、miRNA-155及miRNA-106b表达的增加可以在胰腺导管腺癌患者机体中被准确检测到，而胰腺导管腺癌也是迄今为止最恶性的一种胰腺癌。文章中研究人员收集了215名患者的血浆、胆汁以及胰腺液来进行检测，同时辅以内窥镜检查法帮助诊断。
6 K3 t8 K( |: ^: H8 q9 A$ Z3 ~
; }( m# p# o3 }4 U5 s
) @( W4 r" x. B$ e0 b. A; C1 N) |【4】美开发出信用卡般大小的低成本的胰腺癌诊断设备' ^: O" O+ l6 _0 j' E
2 m: E8 A8 F9 }2 R8 p
胰腺癌是一种特别严重的疾病，2013年被评为十大最致命的癌症之一，罹患此病者中至少94％会在五年内死亡。美国华盛顿大学的研究人员开发出一种如信用卡般大小的低成本设备，可以帮助病理学家更早、更快地诊断出胰腺癌，使得临床医生无需用手处理组织，只用注射器针头取得组织活样输入该仪器原型，其即可依靠微流体的属性执行处理活检组织的基本步骤。该研究小组本月在国际光学工程学会（SPIE）上提交了这一科学成果论文，并将于近期为相关的第一代设备及未来的技术进步申请专利。
4 i2 C  D4 D) u( l# W. h5 p! V6 u) N" N/ G* O  D. l3 c- H4 b$ g
【5】ClinicalCancerResearch：胰腺癌诊断提早两年——新肿瘤标志物被发现
5 d: Y1 P) I& y3 X4 j+ M/ S: x5 q4 [: w, Q: v8 D6 ^  G7 Y& J5 h  p
来自英国伦敦大学学院（TheUniversityCollegeLondon）和利物浦大学（TheUniversityofLiverpool）的研究人员最近发现了两个新的血液肿瘤标志物，可作为早期筛查工具，提前最长2年诊断胰腺癌。这个研究发表在最新的ClinicalCancerResearch。
4 ^6 K! O3 F9 D7 w0 c# S科研人员进行了大量的病例对照研究。研究收集了154位已经绝经的妇女被诊断为胰腺癌之前的118个单独的和143个系列的血清样品，并使用另外304个匹配但是未患肿瘤的样品作为对照。实验主要使用Elisa或者CLIA测量血清CA19-9，CA125，CEACAM1和REG3A含量，以检测这几个潜在标志物在胰腺癌诊断前不同时间的表达模式，与疾病预后是否相关。+ _9 P! K. v% O$ h

5 _. g' |3 [! C+ U( T# t  n
. t. W$ g$ W1 G! b6 R* X三、胰腺癌靶向治疗策略研究进展5 T) L, o; T# K- L5 T
+ U! o. K$ @& W1 K
【1】JEM：胰腺癌治疗新靶点
6 C" E; k7 I' _( ]; A2 c4 k+ j" q- f
& W4 q1 d0 f* l! s胰腺癌由于具有较强的转移特性，而且在肿瘤产生早期缺乏有效的鉴别标志，因此是致死率很高的癌症类型之一。之前的研究发现，胰腺癌细胞侵染性高的本质是一些关键基因（例如KRAS，TP53，SMAD4等）的突变。另外，周围的基质细胞以及一些趋化因子也为肿瘤的扩散提供了帮助。最近，台湾中央研究院的基因组研究中心Wen-HwaLee课题组在《JEM》杂志发表了他们对IL17b调控胰腺癌的研究。
' w( v2 z5 Y. c4 ^( tIL-17是一类细胞因子家族，包括6个成员（A，B，C，D，E，F），它是免疫反应中调控炎症发生的重要因素。IL17RB在许多器官组织表面具有表达，而且在肠道炎症反应中会出现IL17RB的上调。由于作者之前的研究发现IL17RB的缺失能够有效抑制乳腺癌的恶化，因此他们猜测IL-17B-IL-17RB也可能参与了胰腺癌的发生过程。8 s6 _9 e( F' }% G' {3 c, n) b
" S9 Y$ S4 d( u4 S7 ]
【2】Nature：全基因组测序可预测胰腺癌化疗效果4 p, ^: G" _8 }! Y
* H( F3 Q: D! J- e- D
近日，国际顶尖期刊nature发表了澳大利亚科学家的一项最新研究进展，他们通过对胰腺癌病人进行全基因组测序以及CNV分析重新定义了胰腺癌突变图谱。
+ I4 P0 p9 ^/ k" ^+ F8 D胰腺癌目前仍是致死率最高的恶性肿瘤之一，也是人类健康的一个主要负担。研究人员对100个胰腺导管腺癌（PDAC）病人进行了全基因组测序以及copynumbervariation（CNV）分析，结果发现染色体重排导致的基因破坏在胰腺癌病人中普遍存在，这会影响导致胰腺癌发生的关键基因比如TP53，SMAD4，CDKN2A，ARID1A和ROBO2，同时还会影响一些新的胰腺癌驱动因子比如KDM6A和PREX2。研究人员提出，根据结构变化的模式不同，可将PDAC分为具有潜在临床应用价值的4个亚型：稳定型，局部重排型，零散型和不稳定型。8 C& P; O7 Z8 Z& |9 z& ?

% J+ W9 g1 o( B; f4 l# F( `【3】中国科学家研制全球首个胰腺癌纳米载体药物荣登时代广场
0 ?/ Q0 r4 S  F4 @9 i+ r8 E3 w* C8 Z3 }
日前，天津医科大学肿瘤医院胰腺肿瘤科主任医师郝继辉带领课题组，设计出新型多层混合型纳米载体，填补了该领域空白。研究成果已发表于国际著名学术期刊《先进功能材料》（AdvancedFunctionalMaterials）。, Q( x# z0 z: R4 d) v
胰腺癌是临床上恶性程度最高的癌症，5年生存率低于5%，堪称“癌中之王”。郝继辉指出，对于胰腺癌的治疗，目前外科手术是唯一可能的根治手段，但由于早期症状隐匿，仅有20%的患者在就诊时有手术机会。多数患者只能接受姑息化疗，化疗药物的好坏，直接关系到患者的远期生存。然而，在临床工作中，许多胰腺癌患者面临无药可治和无药可选的境地。
+ n; v/ W4 Y- r' M  k' c6 l- j; b9 K
【4】ClinCancerRes：IL-10基因装备病毒有望更好治疗胰腺癌# I  h+ }: c8 Q  @' i

% s; y. H; A! L% v' g* a两种不同的方法的组合，即病毒治疗及免疫治疗组合显示出治疗胰腺癌的“巨大潜力”。
* E3 |8 c, p- N6 `1 m* r! U% I4 d一项由英国慈善胰腺癌症研究基金会资助的研究调查是否溶瘤牛痘病毒（经修饰以选择性地感染和杀死癌细胞的病毒）通过装备能调节机体免疫系统的一个基因后，能否更有效治疗胰腺癌。
1 f% R* p+ t5 }  {虽然实验研究表明组合后既可以杀死癌细胞，也可以提振针对癌症再生的免疫力。但溶瘤病毒在临床试验并没有表现良好的治疗功效，因为免疫系统在他可以发挥有效前会攻击病毒。/ R2 b# |8 X  I7 {5 N7 M
5 d' }0 ^& n3 n; }7 p  h$ B$ D
【5】Gut：雷帕霉素老药新用或可抑制胰腺癌的发展
2 I. ~* J  O- k" j# l1 Q5 B: ]# g9 _- f0 ^" ?4 i, K- G
近日，刊登在国际杂志Gut上的一篇研究论文中，来自英国格拉斯格大学等处的研究人员通过研究发现了一种老药可以新用，即这种老药可以抑制某种胰腺癌的发展并且阻断其扩散。6 H# i7 }  ]8 F" ~0 J5 r' R
文章中研究人员用这种老药（雷帕霉素）来治疗患胰腺癌的小鼠，此前临床试验中，当研究者给所有患者服用雷帕霉素时，并没有发现其可以有效抑制胰腺癌的发展，而在这项研究中，研究人员表示，雷帕霉素可以有效治疗因PTEN基因错误而引发的胰腺癌。当给予因PTEN突变而发生胰腺癌的小鼠雷帕霉素之后后，研究者发现雷帕霉素可以有效阻断癌细胞的扩散和发展，在某些小鼠机体中，雷帕霉素甚至可以促进肿瘤死亡。
1 s1 Z) j6 T2 h9 D. B; a9 h% P6 l- h, T0 t) [5 Q0 X
【6】FDA授予Aduro胰腺癌免疫组合疗法突破性疗法认定/ d! @8 }6 ^$ v3 K- w( \7 h) q

" U; c6 w$ ~" B5 y# O2 ^强生（JNJ）合作伙伴Aduro生物科技公司7月21日宣布，FDA已授予胰腺癌CRS-207和GVAXPancreas免疫组合疗法突破性疗法认定。该组合疗法突破性疗法认定的授予，是基于在转移性胰腺癌患者中开展的一项II期临床试验的数据，数据表明，与GVAXPancreas疫苗组（ArmA）相比，GVAXPancreas+CRS-207联合疫苗组表现出统计学意义的显著生存利益（平均总生存期：6.1个月vs3.9个月，p=0.0172）。
6 m/ y' A+ ^6 x& ^( E目前，Aduro正在开展一项扩展IIb期临床试验（ECLIPSE），该项研究在240例转移性胰腺癌患者中开展，评估GVAXPancreas+CRS-207组合疗法的疗效、免疫反应和安全性。主要终点是总生存期（OS）。
( ~5 t7 N! V! d7 g, n' u
5 `  r8 [& \* P5 f, w8 K4 w4 f【7】AmJPhysiol：雷公藤抑制胰腺癌细胞生长和存活
6 i" ^0 A5 ]- v6 e# L" G9 d
3 {- Y  N1 O# @在美国，胰腺癌的诊断可能是毁灭性的，胰腺癌是癌症死亡的第四个最常见的病因。胰腺癌之所以这么严重部分原因是由于侵略性癌细胞复制和肿瘤生长，胰腺癌进展迅速，5年生存率（小于5％）很低。) ]% u* Y; S; E. e
GRP78是能保护癌细胞免于死亡的蛋白质，在癌症细胞和组织中比在正常器官中更丰富，并且被认为在帮助胰腺癌细胞生存和发展中发挥作用。但美国明尼苏达大学研究人员现在已经发现雷公藤提取物能抑制GRP78，最终导致胰腺癌细胞死亡。
2 A$ p$ W2 x$ E3 M5 e+ N细胞内质网（ER）中发生的蛋白质折叠过程，如果蛋白质折叠速度不够快，未折叠蛋白会开始堆积，细胞将处于应激环境下。长期内质网应激激活一个名为“未折叠蛋白反应（UPR）”细胞进程。最初，UPR有助于“发动”细胞的蛋白质折叠能力，使其能够正常工作。但如果问题不能解决，UPR会触发细胞死亡。  \' h: x. ~! ?& B+ @1 }$ M( L
" j: v0 G3 H# i
【8】使用低剂量阿司匹林与胰腺癌的风险减半相关6 `/ T. {& |3 l- }: ?6 }# b* F

2 p. }/ I) ~8 @+ g' ]% C根据发表在美国癌症研究协会的一项研究证实：服用低剂量的阿司匹林时间越长的人，他或她患胰腺癌的风险就会降低。研究发现，使用低剂量阿司匹林与胰腺癌的风险减半相关。, V3 `# |6 {; X
流行病学系教授HarveyA.Risch博士表示，一些证据表明较长时间的低剂量阿司匹林与胰腺癌风险越低有关。因为60成人中就有1人会得胰脏癌，五年生存率不到5%，因此找到办法来防止这种疾病很关键。
- G3 z4 N, G/ h% v: G  N这项研究的参与者中，有57%为男性，约92%的人为非西班牙裔白人，大约49%的人过去或现在为吸烟者，19%在此研究之前的三年内确诊为糖尿病。每天阿司匹林75至325毫克的剂量被认为是低剂量阿司匹林（通常用于心脏疾病的预防），高剂量为通常每4至6小时服用一次阿司匹林，被视为常规剂量阿司匹林用于治疗疼痛或抗发炎目的。
/ q! i- Q6 B& \- [' i$ m
) I* j# U) C5 ~, w) k1 S- q7 Y  H【9】CancerRes：抑制半乳糖凝集素-1治疗胰腺癌2 F8 F% y4 h  S1 n8 _# F, v

* T! m! T8 _& y1 d" v' N* K近日，研究人员已经发现了一种蛋白质--半乳糖凝集素1可作为胰腺癌可能的治疗靶点。第一次，研究人员已经证明此蛋白在胰腺癌小鼠有治疗作用，结果表明能导致小鼠存活率增加20％。这项工作进一步表明，半乳糖凝集素1可能是无不良影响的治疗靶点。
, C; `$ L7 A* U  z1 ]到目前为止，用于治疗胰腺癌的策略是攻击肿瘤细胞，但收效甚微。最新的研究表明，摧毁包围着肿瘤的结构即细胞外基质可能是一个更好的策略。
. ^; O* r3 `! L1 |" w2 t" S据了解，半乳糖凝集素1在正常胰腺中没有被发现，但在胰腺肿瘤中强烈表达。此外，一些研究表明半乳糖凝集素-1和肿瘤进展之间有关系。新研究也观察到，消除小鼠体内半乳糖凝集素-1没有有害的后果，这表明它可能是一个安全的治疗靶标，没有不利影响。; V( z0 M/ \4 E

3 V, }% W7 ~5 g( @! w8 u【10】ScientificReports：在胰腺癌细胞享受营养大餐前饥饿它: w. }6 e" p( ~: j6 o7 j0 F

9 B# R+ t3 p5 n- |- R1 h- r胰腺癌的存活率低使研究人员更有理由要找到一种方法来预防和治疗这种难治性癌症。研究人员正努力在癌细胞转移遍及全身前切断胰腺肿瘤的生长，而他们的主要目标对象是血管生成。! n1 h: s. R$ l% P8 o. Z7 n
只有从血液中获取营养物质，胰腺癌和其他癌症才能茁壮成长，生长和扩散。癌细胞和肿瘤起初依靠附近的血管得到他们生存需要的营养成分，但是随着肿瘤细胞的生长，他们需要形成新的血管。这些血管与在常规组织中的血管不同，研究主要人员Sushanta解释说，这正是癌症如此难以治疗的原因之一。
2 I7 M% i, \, f  @7 l/ H( u5 P8 {) c: @4 h" ~  t
【11】JMatChemB：开发出可携带药物靶向杀灭胰腺癌细胞的碳纳米管
3 g0 _( o) y9 L8 Y6 u& s) ]& e- X
近日，来自美国莱斯大学等处的研究人员通过研究开发出了一种特殊定制的短碳纳米管，其或可以将药物运输之胰腺癌细胞中对癌细胞进行靶向杀灭作用，相关研究成果刊登于国际杂志JournalofMaterialsChemistryB上。
$ G4 J1 R1 B: c7 S许多胰腺癌患者会在诊断后的一年内死亡，而该病的5年生存率也只有6%，当前并没有针对胰腺癌有效的早期诊断方法；胰腺癌的肿瘤通常不能通过手术来进行治疗，而且利用化疗方法也很难对胰腺癌细胞进行作用。
8 }- T' e4 |& p, C8 s. _2 K4 |研究者Fleming说道，这项研究中我们开发了一种碳纳米管，其可以以其较小的尺寸顺利通过机体的防御系统成功达到胰腺癌细胞，对癌细胞实施攻击。此前研究中碳纳米管可以被进行职能化修饰，用以携带化疗制剂，通过超声处理以一定的控制率进行释放。而这项研究中研究者重点研究了碳纳米管经过最优化修饰可携带的药物量。
9 {$ a2 j4 ^* w. D; s" c4 s5 P# ?* m, j- @
【12】Metabolomics：绿茶降低胰腺癌风险的分子机制+ q* C( p2 t% S6 o+ b, M4 u
) K9 u) o5 f9 ?+ U. _% h9 F
绿茶及其提取物已被广泛吹捧能潜在治疗癌症以及其他一些疾病。但是，科学家们一直在努力解释绿茶及其提取物如何工作，以减少患癌症的风险或减缓癌细胞的生长。
3 E, V& Z3 ?0 S7 H# S$ y" c最近Metabolomics杂志在线发表的一项研究中，研究人员提供了一种解释打开了抗癌研究的新领域。该研究报道，儿茶素（EGCG，绿茶中的活性成分），通过抑制与癌症有关的酶LDHA的表达，改变胰腺癌细胞的代谢。
; q- l  d) s/ f0 H% r研究人员还发现一种酶抑制剂草氨酸乙酯（oxamate，这是众所周知的能减少LDHA活性），以相同的方式操作，扰乱了胰腺癌细胞的代谢系统。
1 d$ I5 b0 `3 b5 ?' _* p
! k6 [! }: i8 }4 w9 E1 ?+ B【13】BJC：科学家发现改善胰腺癌治疗的新途径( ?3 e9 x2 N" }& _

: @7 n# \% V' S5 i- B近日，英国癌症研究中心科学家们发现：胰腺癌药物--吉西他滨如何在肿瘤细胞中被分解，相关研究发表在BritishJournalofCancer(BJC)杂志上。0 U4 ]$ B2 u  Y, K/ P/ k
科学家发现，吉西他滨与细胞中的一个重要途径KennedyPathway相互作用，其中，细胞利用KennedyPathway来生成特殊的脂肪。% H; L" v5 q" n& i
本研究确定了在肿瘤细胞中，吉西他滨被KennedyPathway途径中的酶分解，这可能是吉西他滨发挥作用的另一种原理方法。调查结果还表明，吉西他滨联合亚油酸，能增加吉西他滨在肿瘤细胞中的量，可能使其更加有效。
8 N# E; U# y! k- F: ~
  E5 J  }+ a2 r; [7 \; @四、胰腺癌的临床疗法现状
& D, e. k! s( i1 e, M8 ]) l8 W1 o7 k( G
【1】欧盟七年来首批胰腺癌治疗新药
2 k$ M3 c/ Z' m' l3 ^; z
$ k  J: ~$ R4 j+ q! q- {/ G来自美国赛尔基因公司的最新消息称，欧盟委员会已经批准该公司旗下ABRAXANE联合吉西他滨作为转移性胰腺癌成年患者的一线治疗药。这是近七年来欧盟首次批准胰腺癌治疗新药。2013年9月，美国食品药品管理局批准ABRAXANE和吉西他滨共同作为胰腺癌的一线治疗药物。
/ c( i: D5 D- ^8 g  E- T- G: h7 O根据欧盟要求，ABRAXANE将在未来几个月内在欧洲上市。上个季度，ABRAXANE的销售额达到1.7亿美元。分析师预计到2018年该药物的年销售额将增长三倍，达到18.4亿美元。受上述消息影响，赛尔基因股价上涨至164.61美元的历史高点附近。* w0 b" A# t! V5 l; C
* O, A5 m. p5 P$ F/ u
【2】胰腺癌新药获欧盟批准紫杉醇全球市场扩容: b! B9 w- }0 a, ^+ T: O! E

+ d/ w3 ^% s( I; R% o, F胰腺癌是一种较常见的消化道恶性肿瘤，近日，欧盟七年来首批美国赛尔基因公司ABRAXANE联合吉西他滨作为转移性胰腺癌成年患者的一线治疗药。同时在英国，一款名为普乐沙福(AMD3100)的药物被发现可有效清除胰腺癌细胞，并在人类使用前景上被寄予厚望。
; N# r" T+ \# w4 u胰腺癌是一种较常见的消化道恶性肿瘤，近年来，胰腺癌发病率不断上升，且呈现年轻化趋势。胰腺癌以其1年生存率为8%，5年生存率为3%的低生存率，取代肝癌成为了新一代“癌王”。
4 h. V9 {& q8 c在全球胰腺癌发病统计数据中，欧美发达国家发病率最高，亚洲次之，非洲最低。& H3 i4 b1 T# d8 \% I

" J) G! R" {$ r" a; H【3】胰腺癌疫苗问世免疫疗法拯救生命
4 l9 F! w& y- a: c) [# u# o( |% I" E- ]% f
据英国《每日邮报》2月28日报道，英国科学家已经研发出胰腺癌疫苗，并在临床试验中结合传统的化学疗法共同对抗癌症。
  o" P9 c4 r3 x, W6 o7 \# d9 \这项研究由Clatterbridge癌症研究中心（ClatterbridgeCancerCentre）的专家和英国的其他研究人员进行。% X; X) e6 i% L4 Z
胰腺能产生和释放人体所需要的重要物质，如消化酶和胰岛素，后者能够调节人体的血糖浓度。胰腺癌是常见的肿瘤疾病，它早期的确诊率不高，治愈率和存活率也低。当病人开始出现明显的消瘦、上腹部疼痛和黄疸时，往往意味着是胰腺癌晚期，因此常常发现得晚。英国每年约有9000人死于胰腺癌，只有不到百分之四的患者诊断后能存活5年或以上。1 B7 {2 k/ {, G9 Y) n; {

( I4 U7 j& l5 {; a" g【4】胰腺癌药物治疗现状
! `# e! a: w; I5 M" b: S, u+ d
/ L$ m8 D' R" z, B+ @7 D胰腺癌是常见的胰腺肿瘤，是一种恶性程度很高，诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤，约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌。其发病率和死亡率近年来明显上升。5年生存率<1%，是预后最差的恶性肿瘤之一。由于胰腺癌位置深在，起病隐匿、早期症状不明显或不典型，高度进展性和诊断较难，大多数患者在确诊时已经达到局部晚期或发生远处转移，往往丧失了手术机会；即便是能够进行手术切除，术后也极易复发、转移，因此治疗十分棘手，死亡率高，仍然是医学界面临的一个重大难题和严峻挑战。国内、外资料均显示晚期患者的中位生存期仅5~6月，5年生存率小于5%。药物治疗，包括化疗、分子靶向治疗、中医药以及支持对症治疗，对于晚期胰腺癌是重要的姑息手段。7 d1 v9 A  v$ j+ a( l
3 w+ X5 `! o$ O* \
【5】FDA授予Momenta肝素衍生物necuparanib治疗胰腺癌的孤儿药地位
$ @' l! `% ?: c& Z5 K+ b* z6 ~' z! F8 A2 G3 g
Momenta制药近日宣布，FDA已授予其新型抗肿瘤候选药物necuparanib（M402）治疗胰腺癌的孤儿药地位。7 U4 e: V0 W* t
necuparanib是一种硫酸乙酰肝素类似物，这是一种新颖的肿瘤候选药物，被设计为对肿瘤细胞具有广泛的作用。目前已有大量研究表明，在癌症患者中，使用肝素治疗静脉血栓可产生抗肿瘤活性，但这些肝素产品的使用剂量受抗凝血活性限制。necuparanib由普通肝素衍生而来，已被设计为显著降低抗凝血活性，同时保留相关的抗肿瘤特性。' j& H, r  J$ z! y* J1 j
在接下来几个月里，Momenta预计将完成I/II期临床试验的PartA剂量递增部分研究，该试验中，将necuparani联合Abraxane（nab-紫杉醇）和吉西他滨用于晚期胰腺癌的治疗，研究结果预计将于2014下半年获得。此外，Momenta计划于2014年底启动PartB部分，该部分研究将调查necuparanib+Abraxane+吉西他滨组合疗法相对于Abraxane+吉西他滨组合疗法的抗肿瘤活性。+ M( }& L! a7 |

8 j8 }7 q" N* d9 T# t% t【6】刚雄起就遭创——吉利德肿瘤学受创，单抗simtuzumab胰腺癌II期失败
' o# x+ ?4 X, I  S
' F+ i' M1 B  r! C吉利德在艾滋病（HIV/AIDS）和丙肝（HCV）领域是绝对的领导者，该公司13年前将旗下肿瘤学部门售出，却在3年前肩负伟大使命重返肿瘤学领域，力求在10年内成为该领域的一支重要力量，其美好愿景是让癌症像艾滋病那样得到有效管理。
6 G- s1 S" M- @/ U/ Z+ `2 \8 \今年7月，吉利德提交首份答卷，首个肿瘤学药物Zydelig获FDA批准，该药在2017年的销售额有望突破15亿美元，当之无愧的成为其肿瘤学管线的一枚重磅明星药物。然而，吉利德寄予厚望的单抗药simtuzumab近日在胰腺癌II期研究中失败，对其刚组建的肿瘤学部门而言是一个不小的打击。
( ~. O3 t% F" G+ y, K
  K0 v& f* z" {3 I【7】专家预计2014年欧洲胰腺癌死亡率将有所上升9 B8 t7 I  P1 i6 s6 u8 {  Q7 S
1 K( }6 ]5 d' Y! E4 d
近日，权威癌症期刊AnnalsofOncology刊登综合研究文章，研究显示，2014年起欧洲胰腺癌死亡率将有所上升，这也是研究预测中唯一一例死亡率将上升的癌症类型。由意大利及瑞士研究人员组成的研究团队发现，2014年起，欧洲癌症死亡率总体将呈下降趋势，因性别及地域等原因，下降趋势略有不同。而胰腺癌则是在男性及女性群体中死亡率都呈上升趋势的癌症类型。