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本帖最后由 细胞海洋 于 2013-6-6 11:21 编辑 : C& v6 T3 u8 w6 B7 b, [
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当DNA出现在哺乳动物细胞中错误的位点,先天免疫系统会通过分泌干扰素来做出反应。现在科学家们阐明了介导这种反应的酶的结构和作用模式。两篇研究论文发表在5月30日的《自然》(Nature)杂志上。# K& X o5 a! H7 H3 y; Z" C. g
* i% L. Y# i0 Q2 [3 L" r% M在动物细胞中,DNA分子通常仅局限存在于细胞核和线粒体之中。当DNA出现在这些细胞器之外时(即细胞溶质中),它很有可能是来源于细菌病原体或DNA病毒。这就是细胞溶质DNA会触发先天免疫系统强烈反应的原因。然而,不同类型的损伤也可以导致细胞自身的DNA释放到细胞溶质中。在这种情况下,所产生的免疫反应有可能会导致自身免疫性疾病。
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8 s8 e7 b4 t% D" h. o/ F先天免疫系统是人体对抗入侵病原体的第一道防线。它通过诱导生成干扰素蛋白,向免疫系统发出警报,对入侵者做出反应。然而直到不久前人们才鉴别出能够识别DNA “不在其位”而在细胞溶质中的蛋白。“直到最近才发现cGAS酶充当了传感器,”德国慕尼黑大学Karl-Peter Hopfner教授说。Hopfner和同事们现在确定了这一DNA检测器的三维结构。, M& r4 [) h) f+ Q
$ z3 ~3 V/ j- s. g0 e细胞溶质DNA导致酶激活
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* M5 C& l/ c9 h, E" q在Nature杂志上的研究论文中,慕尼黑大学的研究人员不仅描绘出了cGAS分子的结构,还阐明了当它与DNA结合时形成的复合物构象。通过仔细分析cGAS分子及其复合物的结构,并与波恩大学的Veit Hornung教授合作展开进一步的功能研究,科学家们阐明了cGAS识别细胞溶质DNA并被其激活的机制。与DNA结合改变了cGAS的结构,导致该酶催化合成一种环状二核苷酸。这一分子随后激活了一种跨膜蛋白,转而刺激生成干扰素。“在同时发表于Nature杂志第二项研究中,我们还确定了这种二核苷酸的结构,证实它代表了这类信号分子从前未知的形式,”Hornung说。
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令他们惊讶地是,研究人员还发现,cGAS在结构和机制上与一种抗病毒酶相关。当在细胞溶质中检测到外源RNA时,这种抗病毒酶会触发免疫反应。“通过这一研究发现我们获得了首个证据,证实DNA和RNA诱导的免疫反应之间存在机制和进化关联,”Hopfner说。; U! d0 V* r. ~+ Y. c, m% Y7 f- w- F
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从临床的角度来看,这些新研究结果也非常的有意思。从两个方面来讲,更好地了解干扰素反应有可能对于治疗具有重要意义。一方面,靶向刺激干扰素生成可以促进免疫治疗针对性对抗肿瘤。另一方面,减弱针对机体自身抗原的错误免疫反应,有可能会促成更好地治疗自身免疫性疾病。 |
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