多能干细胞产品研发的早期决策

tpwang

　　目前在生物医药界有一种潮流，即所谓转化研究或叫转化医学。动机应该是来自对大量研究成果无法成为治病救人手段和产品的难堪，以及对研究与应用之间充满风险过程的深刻体会，希望通过系统的努力，填补这个鸿沟，尽快将科研成果变为实用技术和产品。这个系统的努力包括哪些必要的成分，涉及哪些行业和人员，如何加以整合实施，大概就是所谓转化医学关注的问题。尤其是如何克服现有体系的局限和弊端，建立一套有效的制度理顺研究成果到应用之间的过程，这更多是个操作问题，而不是理论问题。ＮＩＨ正在搞一个综合的转化医学机构，虽然遇到了一些障碍，看来是势在必行。而国内跟风也很时髦，大大小小的医学院争先恐后地成立转化医学研究机构。效果如何拭目以待，不过从现有的公开信息来看，人们并没有深入探讨强调转化甚至把转化当成一个专门的独立的东西来看待，到底对研究、研发、临床应用、产业化过程中各方意味着什么。新瓶装旧酒，怎么就能转化了，不乐观。# [: J$ M: K$ L/ H& g1 S

; z, E( i" M7 L& _2 D　　从转化本身来说，已有研究成果的“变现”，在现代生物医药领域一直在进行，只是效率有待大幅度提高。从研究的角度来看，转化医学思路意味着在选择研究方向，制定研究路线，设计研究方案之初，就应当考虑到下一步的转化过程的需要，以及最终的应用。包括科学概念和方法转化为技术与工艺的产品化过程，以及这些产品的最终临床应用所包含的一切考虑因素。包括投资与监管准入的要求，这是最容易被传统的研究者所忽略的。有人把这个思路称作“目标倒推法”，即先设定终极应用目标，然后逐步回溯所需要的步骤及其要求，最后落脚在研究的出发点与路线上。这大概是转化医学研究的核心概念之一。而要想达到这个目的，不能光靠研究者去空想，需要所有“利益相关者”从头至尾的主动参与。换句话说，临床界、工业界、投资界、监管机构的政策制定者以及监管人员，需要做下来与研究者们不停地交流互动，共同达成一种基本的共识，使得研究者能够对未来的路心中有数，使得产业界对未来的接手心中有数，使得监管机构对前两者的行为心中有数，起到相互提醒相互配合的作用。就像一个流水线。
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- F! c2 u) p0 r6 ^　　从干细胞来看，不言而喻其研究本身具有深远的纯科学价值，然而主要的动机还是在应用上。目前已经可以想象得到的干细胞应用类型五花八门，很有可能真的会囊括所有的生物医学方面，实现所谓革命性的价值。这里面，多潜能干细胞的细胞治疗价值，无论从研究和应用本身来说还是干细胞最核心的课题。迄今为止，多潜能干细胞本身到底还有多少“潜在”的可能性，仍不能确定。新的多能诱导方法及其背后的机制越来越多越来越复杂，多能干细胞本身的获取、培养、传代、分化等关键环节面临的问题仍很多很杂，多能干细胞及其分化产品的临床应用还没有大规模开始付诸试验，这还都是从研究本身角度来说，还远没有涉及到相应的产业化及临床应用所需要的标准和步骤。然而，从上述转化医学的倒推思路来看，多能干细胞应用面临的这诸多问题，也在一定程度上是因为大部分的研究并没有充分重视转化过程的要求，没有一开始就确定正确的技术路线。往往是被动地遇到了应用的难题，才转回头来被迫修改方案或干脆放弃。一方面转化医学思潮流行，一方面多能干细胞研发也确实遇到了转化困境，因此近来大家反思多能干细胞研发的声音多了起来。杂志上也时常见到从不同角度探讨面临的应用障碍以及正确途径的文章。但还少见真正综合性的“圆桌会议”。美国ＮＩＨ与ＦＤＡ今年初在华盛顿筹开了一个名为“多潜能干细胞的转化之路：早期决策”的联合会议，邀请了多能干细胞研究前沿的科学家、业界重量级干细胞公司的多能干细胞专家、ＮＩＨ尤其是ＦＤＡ监管干细胞产品的主要技术官员，一起开了两天的会。从所谓“早期决策”的角度，交流了多能干细胞指向应用的研究、产品化之路。意在提供一个论坛，使得各方能够充分了解相关的信息，逐步得出一些共识，用于指导相关各方的下一步合作。这个会议通过ＮＩＨ的网络进行了直播，网上有视频可供下载，值得有关研究者、产业界人士以及政府监管机构人员参考。虽然各国情况不同，它山之玉可以攻石，或说邻壁之光堪借照也。
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　　简介如下，希望有所助益。2 j* ^) N" o5 W. @6 ~3 g4 t
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　　会议召开于三月份，共两天，分了四五个ｓｅｓｓｉｏｎｓ。参加人士包括ＮＩＨ主管干细胞再生医学研究的官员、研究人员；ＦＤＡ相关机构的官员和项目审核人员；美国一些主要研究机构的主要研究者，一些大公司以及专业再生医学公司研发主管等。会议方式为讲座结合ｐａｎｅｌ研讨。涉及的范围相当广泛，几乎涵盖了多能干细胞研发应用与产业化及监管的所有话题。最重要的是始终贯穿比较深入的讨论。所有的讲座都是现场直播录像，带有即时字幕，问题讨论的大部分内容也可以听到。因此，挺值得看看。尤其对于学生们而言，一方面可以直接听取最新研究和技术的一线研究者介绍，同时可以了解各方面专家对于相关问题的关注角度，学习思路和表达也是一个好机会。因为两段视频共十多个小时，体积比较大，下面附上连接地址，有兴趣的可以直接网上观看或者下载保存。更详细的介绍，请看连接。关于版权，该网站有明确说明，顺便提示一下，允许传播。* O8 O. L* V% `$ e* z+ ~- D

3 I1 {' u8 @1 h2 v　　Pluripotent Stem Cells in Translation: Early Decisions (Day 1)
) Q0 Z8 K2 [) s& Y0 `" S. U　　Pluripotent Stem Cells in Translation: Early Decision (Day 2)! g5 Y+ `6 O/ Q/ c9 u

1 d6 Y9 `  k1 J  p! a　　会议演讲的主要类别可以粗分为几类（打破顺序）：ＮＩＨ和ＦＤＡ相关官员的一般性政策介绍；ＦＤＡ有关细胞和基因产品审核监管官员关于多能干细胞产品审核的第一手评论和建议；干细胞再生医学公司技术主管们关于该公司有关产品研发和生产的经验介绍；多能干细胞（胚胎干及ｉＰＳＣ）研究前沿的科学家介绍最新成果；以及多能干细胞相关的最新技术多方介绍。着眼于应用的早期研究决策是所有演讲和讨论的主题，产品化过程及其监管要求是核心，转化过程的要求对研究思路及途径的影响是讨论的重点。( C* @. R3 e# e$ n& u4 y

$ [* W0 ?3 s7 D+ ^) e! j　　对一线研究者来说，突出的一个问题是对于研究本身所遵循的规则，研究本身所看重的东西，研究本身所执行的标准，与产业界以及监管体系的期待和要求之间的差别。例如，作用机制在研究中是至关重要的，甚至可以说是科学的终极目标。而在监管审核项目过程中，作用机制“非常有用”但并非“必须”的。作用机制（ＭＯＡ），概念证明（ＰＯＰ），效用，效率互相相关但在监管审核角度看是不同的东西。产业界会更重视“规模化”（ｓｃａｌｅ　ｕｐ）的潜能。监管机构更看重最终产品的出产标准及其检验手段。而这些东西在初期研究中往往不是考虑的重点。这就产生了一些衔接上的困难，需要前瞻性地加以考虑。这方面，公司的研发比纯学术研究机构要更有优势一些，几个公司研发技术主管的经验介绍值得借鉴。ＦＤＡ具体管基因和细胞产品的机构OCTGT来了几位一线官员和专家，从监管审核角度提出的一些思考框架和建议，挺有价值。尤其是他们强调辅助功能，建议在整个研究和研发过程中可以充分与ＦＤＡ相关机构及时交流，这是国内目前比较难以有效地常规地做到的。当然，监管机构也需要及时关注研究研发的新动向新技术，因为干细胞监管本身也是一个正在形成的过程。ＦＤＡ本身也有干细胞相关实验室条件，会对一些公认的标准进行自己的检验以供决策参考。这也是国内体制比较缺乏的一块。从监管的角度，安全是第一位的。尤其是对细胞来源及其质量，非常关注。而且这种关注不是单从科学结果本身来看，更多是从未来的生产和应用角度来审视和要求。其次是对生产流程的控制，以及最重产品出产的检验控制、临床应用实践的控制。在这个大框架下，干细胞的获取手段和环境、培养条件、分化结果等，每一步的控制检测手段及其细节，非常关键。不难想象，在对多能干细胞及其操控的认识仍处在一个比较初级阶段的情况下，每一个细节都充满了不确定的因素和未知的情况。这也是为什么多能干细胞的应用之路，还会非常漫长。换句话说，目前的讨论更多是触及到了一些必须要解决的问题，至于如何办，还有待研究的进展以及及时的交流总结。
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　　从产品研发与生产各个环节控制的角度，最后一部分关于最新多能干细胞研究前沿技术的介绍预示了某种趋势。新的分子技术、基因技术以及表观遗传检测技术，必然会作为标准检测技术有段应用在各个环节中。这里面还包括现有多能干细胞系本身的标准化与资源化技术，这方面工作将会为所有的研发和应用提供一个最基本的资源平台。库及其运行管理也是一个讨论的课题。此外，会议还引入了一些工程与数学模型思路，对于干细胞的研究与产品生产控制也将具有重要的意义。目前的绝大部分多能干细胞研究还处在现象发现的阶段，未来的关键问题必然是微观工程化的生产和控制，以及建立在有效微观控制上的规模化工艺化。这些内容已经超出了传统的生物学研究范畴，是一个需要结合扩充的方面。
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　　多能干细胞研究和研发的各种主题从多方面以不同的方式加以讨论，是这个综合性会议的一大优点。所以，耐心看过同样问题的不同说法和视角，是很有意思，很有启发的。细节就不在这里介绍了，留待有兴趣的朋友自己看。尤其是演讲后的问题和讨论，推荐学生们加以重点关注。因为是小规模行家内部的会议，很多问题和讨论很有深度和价值。
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# D! y, H1 u# D* u' A　　当然，这不是一个获取大量成功有效经验和知识的会议，毋宁说是ｂｒａｉｎｓｔｏｒｍ活动。多能干细胞研究和应用路还远，借用中国人的成语：千里之行始于足下，凡事预则立。这个足下的预，就是要学会从长远的目标反观眼下的手段和路径，所谓“早期决策”。9 J  c- s2 r$ t! A# C. f5 U

/ V. q9 g  W! F/ ?1 L　　个人的角度，必然有偏颇。仅供有兴趣的同好参考。

lh200346

干细胞治疗是建立在科学研究的基础之上的，首先是有效性和安全性研究。当完成基础研究之后，逐步探讨形成一个产业的问题，每个产业的形成都要经过某些特定的阶段。比如，要形成干细胞治疗的产业，首先要清楚产业链的上下游关系。产业链前端应该是制造干细胞所需的一切支撑条件（可以作为干细胞生产企业的供应商管理），然后是干细胞生产企业（可以按照生物药物和药品的某些管理规定，例如符合GMP要求的生产和质量体系）可以生产出合格的干细胞产品，这是干细胞产业链的中间一环。第三就是干细胞使用者（能够进行干细胞治疗的三甲医院），这部分的管理应与干细胞临床研究基地的要求一致，或者说开展干细胞治疗的单位必须拥有这样的资格（由国家唯一相关权威部门认证，并颁发相关证明，真伪可查，法律地位明确）。然后根据不同的患者需求，进行干细胞治疗。国家对干细胞产业链的不同主体，根据相关行业的要求进行管理和监督。一家之言！

wind789

学习了。

rogers0929

期刊stem cells已经自去年拓展了新的期刊stem cells translational medicine，而且编委里面在国内的共有4位。希望这个方向的相关研究在国内能越来越受到重视。

kao3yan

在因为卫生部禁令，已失业数月之久的现在，看到这篇文章更是感慨良多。

纸老虎369

学习学习在学习

txy_love

有意思……

暖羊羊

学习了~~~

tjbone

学习学习学习学习

tpwang

心醉夕阳1 发表于 2011-9-15 11:06
# h5 ]8 J7 c$ I2 u" _回复 tpwang 的帖子9 c" g% F) I# ~8 I8 t8 W

& N! p: Q  I+ e2 t# b曾经 参与了北方一个医院的“生物科技转化”，包含肿瘤基因药敏和干细胞移植

& {8 o5 B& j3 V8 F/ a转化的概念用在中国的特有合作模式中，操作往往更复杂，有时候有点像一锅烩。双方或三方把研发、临床、产业，论文专利、临床效益、市场效益，实验室、临床运作以及公司结构，捏合在一起，再套上国家牌子，地方产业政策扶持，各种开发区概念，我称之为典型的中国式“大锅烩”模式：）
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好处也是有的。潜在的问题主要是难以把这么多的利益相关方合理地整合在一起。医院本身作为一个临床医学实践场所、半国营半市场单位、实际上的盈利机构，其身份和相关利益很复杂，与这种身份搞合作，问题恰在其利益的多重身份的多重上。
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常与临床上的人开玩笑，你们又是高级知识分子，又是手艺人，又是黑白道贯通，上下层通吃的社会阶层，还要发财，真难为了，呵呵。8 E; [  U* f/ `: T8 ?# e4 g& Q
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从某种意义上来说，任何的合作，合作者的身份目的越单纯越容易安排利益。
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# e" m4 K- L8 \( q* I一般意义上的转化医学，还是一个不同机构及行业各负其责，相互接力的流程。也不排除甚至鼓励原创科学家涉足创业，但与上述中国特有模式还是不一样的。6 o' r. G# e/ L# x0 C
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中国总是会有自己的路子。