关于iPS安全性的思考

lujunyan_1118

Nature中有研究发现，iPS细胞的表观遗传修饰虽然大体上与ES相似，但是细节上有很多不一样的区域，有些是abnormal modifications，可能是影响iPS细胞安全性因素之一。
" i0 w: S7 O, \! e( R* e8 E2 ^" z9 ?《Hotspots of aberrant epigenomic reprogramming in human induced pluripotent stem cells》7 U" y3 U% b0 u0 @" r

" ]2 h) E0 Q6 R2 v( \  q, K另外在同一期Nature，有文章发现，在iPSCs reprogramming的过程中，也发生了基因序列的突变。文章分析这其中的原因可能有几个：有可能reprogramming的过程本身就具有致突变性，也有可能是由于iPS效率低下，在colony picking，subsequent culturing 的过程中，时间较长，细胞需要增值的数量较多，而这种突变被选择（自然选择？）积累导致突变的产生。若是后面一种可能，则如果大幅提高iPS转化效率，避免colony picking 和 clonal expansion，减少细胞增殖代数，则可以有效地避免这些具有危险性的突变。
9 m5 H- h7 c% p& m
! _% W8 P/ Y) ~7 S$ E7 f# [那么，iPS细胞转化为癌细胞的威胁就不只源于原癌基因的直接插入，或者在诱导过程中原癌基因的激活，可能是因为在iPS诱导成功后，细胞高速增殖，在自然选择的压力下，增殖速度更快，生存能力更强的细胞被选择出来，在这种自然选的的压力下，导致增值能力强的癌细胞被选择。
# _- k0 x+ {/ m
2 Y1 j$ p8 N  a% h+ U如果事实如此，那么要克服iPS安全性的弱点，可能要从另外的方面下手，也将克服更大的障碍————强大的自然选择压力9 h! T2 @" c+ n- c& ], i0 K

* p. {7 y% @# c4 u1 M! c为何体内的多能，或者专能干细胞很少转化成癌细胞（也许确实有？就是导致癌症的原因？）。可能是：1.体内干细胞分裂速度慢，远不如体外细胞系的培养。。2.体内有强大的免疫监视: C2 E. Q6 u: G- N: ~
+ {/ T- L' u% C! Z2 z
这样的话，要解决iPS细胞安全性问题，是不是就面临着更大的挑战。 要想避免在诱导过程中genetic and epigenetic 的 abnormallity，就要缩短诱导时间，提高诱导效率。而目前提高诱导效率的方法，包括采用小分子，siRNA，一些蛋白，可能会进一步导致染色体组的不稳定，而导致异常的发生。  
, D6 y1 R7 Z$ E! K; v" R; w5 r& K2 E1 ]9 B
那如何能即提高iPS的诱导效率，又能避免这些促重编程因子的致癌作用呢？

lujunyan_1118

回复 marrowstem 的帖子
* L$ c7 h, H% ~3 y
6 E# }7 Z( @9 N- n如果按照Yamanaka的stochastic model来说，诱导就必须经过一段相对较长的时间，不管用什么方法加速，细胞都要在充满竞争压力的环境下被选择。 所以可能最好的办法就是对诱导的iPS细胞进行genetic & epigenetic analysis，安全的在进行运用，不过这样就增大了成本，进一步降低了效率8 {- x+ U% a2 o1 l

9 o; ]3 {6 X3 ^6 O" D而按照elite model， muse 细胞真的存在的话，事情可能就简单一点，既然Muse细胞已经具有了很高的全能型，不用任何转基因就可以发育成三个胚层，那要做的就是如何克服 epigenetic barrier，使 Muse细胞的全能型更充分体现出来，并且发明更好的方法，类似FACS那样的能自动分离富集Muse细胞。
* g& j, |/ P  B$ W5 J9 a; ]% U  ?$ n( ^; U# E* G

lujunyan_1118

回复 huangcong1988 的帖子. S* Q5 q* C# r9 k$ Y

5 y0 m5 c. d8 F2 T/ W* \  @3 y哎，就怕iPS研究到时候跟肿瘤的研究一样，几十年了还没有搞清楚

lujunyan_1118

2 w& z* p. P! T! ?
) x( \( d) L5 c6 |7 w; S
当时仅靠四个转录因子，就让细胞自己完成了重编程这么一个复杂的过程，就好像告诉细胞了四个单词“You can reprogram now” ， 细胞就自行的，非人为参与的完成了这一过程。现在看来这一结果真是 Too good to be true 了。
+ F+ N% c  Q  @! x7 V
4 N- d$ a  o, q+ I如果细胞是一个复杂封装好的程序，那么细胞表面的受体，通道就好像这一程序的用户接口，而细胞内的转录调控，表观遗传修饰就好似程序内部具体的循环语句，条件判断语句。 在我们对细胞这一复杂的程序没有完全弄清楚的情况下，最好的办法是不是要最大程度的弄清楚我们怎么能利用细胞外部的接口，去告诉细胞自己能做的什么事情。  就像我们使用电脑程序一样，我们只是下达我们的命令，并不关心程序是如何运行的。  当然，对程序内部的研究也是要必须要进行的。  但是在内部程序没用完全弄清楚的情况下，去自己改动源代码，就像我们去操纵细胞内部得转录调控，去想办法改变表观遗传状态，就会有很大的可能导致程序出错，产生有安全性隐患的iPS这样的畸形结果？
* t0 |) J: N8 I# m3 B2 {2 a, ^6 e+ ?' J
稍微扯远一点，为什么现在市场上已知靶点的药物, 作用于GPCR及其他膜受体的药物占了非常大的比重？我想可能的原因就是这些作用都在整个细胞信号通路的最上游，其后续过程都是细胞内部自己完成的，人为干预的细胞内过程越少，其安全性就越高。- T+ X2 h$ O6 }0 w2 \5 Z" g: Q5 H' o$ J

; n" Z/ Z# r1 p3 r  x所以，在我们要深入研究重编程机制的同时，要想能更快，更好的将体细胞重编程技术应用于实际，是不是我们更应当关注细胞表面的受体，研究如何从信号通路的更上游入手，提高重编程效率，增加iPS细胞安全性，去告诉细胞重编程，而不是教细胞怎样重编程。而不是妄想通过改变某个基因的甲基化状态，改变组蛋白修饰来促进重编程，这样在对机制不了解的情况下，对内部过程的过多干预反而会增加安全隐患？  0 `) u) T6 X' q( X* X/ Y. n
8 i% a, S8 y! O/ D
当然，表观遗传修饰对重编程影响这一内容对于重编程机制的研究还是十分重要的。