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本帖最后由 sunsong7 于 2011-5-4 14:02 编辑 y' v/ U& f M! b( {3 M
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肿瘤的DNA甲基化特征——肿瘤细胞的DNA低甲基化状态及HAT、HDAC之间的平衡常发生改变。参议肿瘤活动任一过程的基因都可发生甲基化的异常，对常见的98种人类原发肿瘤的基因组进行分析，发现每种肿瘤至少有600个异常甲基化的CpG岛。$ L) W8 S/ r" @( Y1 [
5 M" [3 D4 @- o& I( h& [大量的研究显示肿瘤细胞中DNA甲基转移酶的活性出现异常， 细胞中常有总DNA甲基转移酶活性增加， 正常甲基化位点中的甲基化广泛丢失， 更多区域的高甲基化。 DNA甲基化可能以下列机制中的一种或多种对肿瘤形成起作用。
" i6 Q- q9 Y9 Q' M6 u/ a! r( E4 _, T" C8 T, O
1. 肿瘤细胞中C→T突变：DNA MTase作用靶位点CpG二核苷酸中胞嘧啶残基的高突变率可用C→T转换比率的增加来解释， C→T转换由5mC的水解脱氨基作用引起。 例如超过50%的人实体瘤出现肿瘤抑制基因p53基因的突变［6］， 估计这些突变中24%是CpG二核苷酸C→T转换。 提示DNA甲基化可以引起这些突变［7］。) B* G/ l. L. k+ Q7 l
& G: B: `! `3 ], Y, @ a
2 癌中的低甲基化：在人肿瘤中，除整体基因组低甲基化外，特殊癌基因也存在低甲基化。在B细胞性慢性淋巴细胞性白血病抗凋亡基因bcl2及肺癌和结肠癌原癌基因Kras中，都发现甲基化与基因表达有负相关。; a) ?/ {" H: D
6 T, ` k8 n* E+ E* ?3 肿瘤抑制基因的高甲基化 ：Rb基因是最先被发现的CpG岛高甲基化的肿瘤抑制基因。随后在体外实验中发现Rb启动子区域甲基化直接阻止启动子的失活。Herman等［8］检测26例无VHL基因内突变的肾透明细胞癌病变细胞，发现有5例VHL基因CpG岛高甲基化和基因表达的缺失。在大多数实体瘤，p16基因5′端CpG岛常被甲基化而失活。由高甲基化介导的p16基因的失活已经在脑癌、肺癌、结肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌和非何杰金淋巴瘤中得到证实。由甲基化介导的p15基因的失活主要发生在造血系肿瘤如急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病等。脊髓发育不良综合征中，p15基因高甲基化及多种骨髓瘤中p15和p16同时高甲基化已得到证实［9］。
1 C+ }' @7 ]: |" N! K2 n0 E: s ~( y; I" Y1 y
4 诱导染色体的不稳定性：Feinberg等的研究支持DNA甲基化同染色体完整性有关的假设。这个实验显示在结肠腺瘤和结肠腺癌中，染色体组中的5mC成分平均各有8%和10%的减低，良性和恶性之间无明显差异。5 N+ C z5 @; L
% \1 M* }# L: g6 u; t3 V8 C5 肿瘤中DNA MTase活性的改变：最近几年的研究证明，瘤细胞中DNA MTase的活性是增加的。 Kautiainen和Jones各检查了9例致瘤的和非致瘤的细胞株，其中7例肿瘤细胞甲基转移酶活性高于非肿瘤细胞4-3000倍不等。有报道显示，同一个结肠癌病人的癌组织较正常粘膜层DNA MTase水平增高。
# l4 Z- r1 W2 y1 P# Q7 F/ D1 I( b" z0 c- ?+ v4 F- M. |! h' Y
; T* o+ |% c, M4 ~在正常情况下非甲基化CpG岛的高甲基化，导致肿瘤抑制基因的失活；CpG甲基化可以促进肿瘤相关基因突变，因为5—甲基胞嘧啶可自发或在S—腺苷蛋氨酸的作用下脱氨而变为胸腺嘧啶，使甲基化的CpG突变为TpG。这是最常见的突变，在抑癌基因p53中也最常见，是肿瘤相关基因甲基化促进细胞恶变的一种机制。癌基因的低甲基化也可能与肿瘤发生有关。由于DNA局部甲基化增强在肿瘤中最常见，与肿瘤的关系比较明确，因此被认为是肿瘤抑制基因失活的重要途径。近几年所发现的肿瘤细胞部分异常甲基化基因见表。# v3 H6 p. [0 _% j. o: d
获得表型 甲基化沉默基因 基因功能
7 f9 u) Q- `) N1 t对生长抑制信号不敏感 P16CDKN2A 抑制CDK
. ^, m8 }, m4 x9 ]+ p2 M RARβ 8 y3 B: a% T1 G! j5 O8 j" _
14—3—3σ
) y8 P4 M# X8 A5 ^0 f5 [0 H3 m自身产生生长信号 RASSFlA 调控RAS信号途径 3 ?7 V# A: P* c0 j
逃避凋亡 Capase—8 起始凋亡
1 P( e) T* k7 s5 v& h! x+ q TMSl 促凋亡
A& i) ^0 N9 n' p4 `1 ^3 j DAP激酶 促凋亡 # L; Y; J: Z$ @5 o( n, A
P14AFR 促凋亡
: s* D0 N( b; x, M1 [无限增殖 Rb 抑癌基因 ' t" s' o6 c7 |+ v
维持血管生成 血小板反应蛋白1(thrombospondin1) 抑制血管生成
- @7 r: k4 d4 i! F VHL
$ x9 ?0 S& w3 W2 f增加侵袭和转移能力 E—钙粘连蛋白 抑制转移 " g1 d' q, c4 F& r
TIMP3 抑制转移
7 u5 i4 @) S A( }9 [基因组不稳定 hMLH l DNA错配修复
% @% j3 b) O' r' K; T! H, Z MGMT 修复烷化鸟嘌呤
% Y% a3 B1 F- D4 V BRCAl 修复DNA损丧 ; T, @$ \1 [" A" ~
* l$ c& ~* |; ~- ]/ D* G
! ?6 ?5 e5 i) H* y* J+ ?( H$ Q7 o/ p8 v* ?" C+ ?
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发表于 2011-4-28 21:34
发表于 2012-1-6 15:17
