一种研究癌变肿瘤的新方法（ZT）
[i=s] 本帖最后由 marrowstem 于 2011-4-19 11:29 编辑 [/i]进化赢家
一直以来，科学家们都认为癌症是细胞水平发生的一种单克隆疾病，从进化角度来看，就是所谓的“成功”肿瘤细胞能将其遗传模板传递给下一代的瘤细胞。癌组织中往往包含能快速扩散的恶性克隆，也就是说，这些是在肿瘤生长的微环境中最适生长的克隆，而分析这些克隆可能有助于理解为什么癌症如此顽固又难以治疗，以及它们是如何在毒性疗法中存活下来的。
针对性的大剂量化疗或靶向治疗后，癌细胞能存活下来的一个最主要原因是癌细胞能在生存环境恶化的基础上发生进化，这一点有如细菌在抗生素治疗后产生耐药性的机制。由此肿瘤组织往往包含不同阶段肿瘤细胞的混合物，由于逐步的进化，这种遗传异质性会进一步的演化。
细胞生物学家James Hicks说：“尝试判断肿瘤的遗传进化过程是件非常复杂的事”，“因为瘤组织中不同细胞群相互交织，这种交织包括位置上和解剖学上，如不同的肿瘤个体间。从进化上来说可以理解为即存在差异、又相互混合的‘部落’、或者说是亚群。需要牢记的是肿瘤是混合性的，总是有某种无序的进化在发生，这体现在染色体的重排、以及单个肿瘤细胞中DNA单个碱基的突变等。 [i=s] 本帖最后由 marrowstem 于 2011-4-19 11:32 编辑 [/i]
一种新的研究方法
最近，来自冷泉港实验室、德州大学MD安德森癌症研究中心的研究人员提出了一种分析研究癌变肿瘤的新方法，并且发现肿瘤可能并不是逐步演变的，而是间断性发生的。此方法对于研究肿瘤的发生和转移具有重要的意义，同时也有助于肿瘤的临床诊断。
这种由冷泉港实验室开发的分析方法就是单细胞测序技术（single cell sequencing，SNS），能准确定量一个单细胞核中的基因拷贝数。文章发表的题目为Tumour evolution inferred by single-cell sequencing，在最近的一期《自然》杂志在线版上。研究的主导者是著名的遗传学专家Michael Wigler教授，来自冷泉港实验室。
在 癌细胞中，往往存在部分基因组被删除、或者扩增，从而引起关键基因的缺失、或者表达过量，并干扰细胞的正常生长，因此利用这种方法能分析基因拷贝数目，从而诊断癌症。Wigler教授认为，“这项研究证明我们能通过对癌变肿瘤中的一个单细胞进行测序，获得精确的高通量拷贝数”，“如果检查同一癌肿中的多个瘤细胞，我们就能了解这种癌症是如何发生并扩散的”。
转移扩散的影响
研究人员分析的第二种乳腺癌样品是单基因型的，研究人员发现转移至肝脏的肿瘤在基因型上非常接近，这些亚群并没有混合在一起。他们采用了另一种称为染色体断点分析（chromosomal breakpoint analysis）的方法，来分析不同肿瘤细胞亚群之间的联系，Hicks说“这些断点记录了细胞的历史”，“它们是突变事件的产物，只要发生了DNA重排，就会出现这些记录”。
许多肿瘤细胞（大约30%）就总体DNA数目而言，看上去和正常细胞非常一致，研究人员将这种细胞称为假二倍体（pseudodiploid），并首次采用新技术鉴别了这种细胞——利用传统的方法是无法分辨这些细胞与正常细胞的。有人认为这种细胞是未来克隆事件的潜在来源，还有人认为这种细胞对于肿瘤转移意义重大。
“我们希望了解转移扩散是如何发生的？”，Hicks说，“而且现在我们有能力进行详细分析，从一个癌症患者的正常抽血样品中一般能观察到5-20个肿瘤细胞，这是转移的一个标志，我们可以看到每一个这种细胞，并且分析是否在这个原发肿瘤细胞群体中出现了一个新克隆，通过逐层、逐个细胞的分析，我们对肿瘤转移扩散，以及发生有了深入的了解。”
Tumour evolution inferred by single-cell sequencing
Abstract
Genomic analysis provides insights into the role of copy number variation in disease, but most methods are not designed to resolve mixed populations of cells. In tumours, where genetic heterogeneity is common, very important information may be lost that would be useful for reconstructing evolutionary history. Here we show that with flow-sorted nuclei, whole genome amplification and next generation sequencing we can accurately quantify genomic copy number within an individual nucleus. We apply single-nucleus sequencing to investigate tumour population structure and evolution in two human breast cancer cases. Analysis of 100 single cells from a polygenomic tumour revealed three distinct clonal subpopulations that probably represent sequential clonal expansions. Additional analysis of 100 single cells from a monogenomic primary tumour and its liver metastasis indicated that a single clonal expansion formed the primary tumour and seeded the metastasis. In both primary tumours, we also identified an unexpectedly abundant subpopulation of genetically diverse 'pseudodiploid' cells that do not travel to the metastatic site. In contrast to gradual models of tumour progression, our data indicate that tumours grow by punctuated clonal expansions with few persistent intermediates.
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this paper is too valulable,too absorded. 太有诱惑力了求全文 [i=s] 本帖最后由 sunsong7 于 2011-5-10 13:47 编辑 [/i]
肿瘤进化是在开放系统中发生的，将遗传物质做为是孤立体系对待，用“单细胞测序研究肿瘤进化”的新方法来研究，其贡献恐怕就是证明自己而非别人把研究带入了死胡同.... [i=s] 本帖最后由 sunsong7 于 2011-5-10 15:17 编辑 [/i]
本文的局限性在于将人们的思维引入了“基因决定论”和“还原论”的泥潭，生物复杂体系的基因调控受到多个层次的相互制约，包括个体调节、细胞调节、转录调节、翻译调节和后加工调节的相互影响，每个层次的调节都离不开他们所处的环境。 “单细胞测序研究肿瘤进化”不仅劳民伤财，而且大量基因变异信息更会令人一叶障目不见泰山，越来越多的原癌基因、抑癌基因的发现并没有对肿瘤发生、转化和治疗机制研究产生实质性影响。 [b]回复 [url=forum.php?mod=redirect&goto=findpost&pid=356139&ptid=38295][color=Olive]coffee[/color] 的帖子[/url][/b]
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