细胞叛逆者——癌症的起源

qingbao

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读了一本Robert A. Weinberg写的《细胞叛逆者——癌症的起源》一书，自己理了理思路，整理了一个读书笔记，放在这里与大家分享。对于初学者可能会有那么一点概念上的帮助。
% Q  t. h& O* d- ^7 j整理完很困了，想睡了。所以没有检查语句和逻辑连贯，若有错误请多指教。
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人类的基因组中含有一组潜在的癌基因——原癌基因，它们在人类的繁衍生息中起着不可或缺的作用，在动物基因组几亿年的进化史中，它们保持稳定不变，可以充分说明其重要性。比如：myc, myb, ras, fes, fms, fos, jun等。但是，它们都拥有在适当环境下变为癌基因的潜力，也就是说这些基因可以被病毒或者化学诱变物、辐射等因素诱变成致癌基因，因此，原癌基因看起来有可能是癌症的根源。& a2 O3 n+ n4 V$ m

3 u& V' D+ X# V( i从DNA层面讲，原癌基因到癌基因的突变机制可能有两种：前一种是较为普遍的突变机制，即DNA序列的碱基突变，也就是经典的点突变；后一种比较特殊，是染色体变化导致的DNA的被动变化，比如淋巴细胞肿瘤中的伯基特淋巴瘤，染色体经过断裂、重组，使得正常的myc基因和制造抗体分子的基因融合。这种组合使得myc在抗体基因的操作下运作，正常信息读取被中断，从而变成癌基因。
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细胞获取激活了的癌基因后，癌基因发出强力生长刺激信号，使得细胞的生长越出正常轨道。这个过程听起来似乎非常简单，所以曾经一时人们认为癌症的形成是一蹴而就的，一步完成的。但是如果单步完成这个假设成立的话，癌症发生的几率在人的每个时间段和每个年龄段应该是相等的，那么随着年龄的增长其发病率应该是按线性增长，但是我们知道，其实癌症的发病率随着年龄的增长是按曲线形式增长的。因此，癌症的发生是一个复杂的多步过程。这就强化了肿瘤发育采取达尔文式进程的观点，即突变体不断经受选择，循环往复，形成肿瘤。! Y/ ^9 R3 `8 j' q/ r7 h8 ^

$ j7 [/ u1 l. }( c5 Y2 P1 P我们上面说到原癌基因的点突变是让它变成癌基因的一个因素，而点突变的方式在生命体的进化过程中一直在缓慢进行，一方面为了保持生命体的多样性，个体的多姿多彩。而另一方面也显示出其遗传性上的薄弱性，因而给癌症的形成提供了一条便捷之道。致癌物或者病毒起到了加快突变发生的速率，使得突变在一定时间窗口发生的可能性大大增加。
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/ B% r6 B, i& n$ a) `肿瘤的形成取决于一系列的突变，但这里面并不只有癌基因那么简单。这些突变序列中除了包括至少一个癌基因，还包括肿瘤抑制基因。癌基因活化的同时、肿瘤抑制基因失活。这一规律差不多适用于全身所有阻止的肿瘤。只是，不同类型的肿瘤细胞产生的基因不同。比如，导致乳腺癌和结肠癌的癌基因和肿瘤抑制基因有很大不同，但各类癌症的恶性增长的共同特征都起因于癌基因的激活和肿瘤抑制基因的失活。
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! c* }' B5 y9 I* J: K8 B# y除了癌基因和肿瘤抑制基因，其他基因也在癌症形成过程中扮演了重要角色，比如修复DNA的蛋白或者酶存在缺陷，也将推进癌症的形成。因为DNA序列中存储的遗传文本总是易受破坏的，如果不能及时被修复，细胞中累积的大量突变的DNA加速癌症的形成。目前关于DNA修复的全部复杂机理还没有完全搞清楚。& S$ M& N8 n4 d0 B: t5 A% \

$ }! A" `, E, f- H! t! N- W4 N( _认识突变以后，发现基因其实就是纯粹的信息，要了解生命内部的世界要通过蛋白质。基因指令周围的细胞制造蛋白质，蛋白质担负起基因的任务。细胞是通过群落生长的，细胞和细胞之间通过信号级联机制传递信号，生长因子担负起传递信号的信使。细胞通过表面受体感受生长因子传来的外部信号。细胞核接受到生长刺激信号后，调控细胞生长机制。而信号级联中的原癌基因，不论正常的还是癌变的，都跨在细胞信号处理的主要通道上，凭借这种战略要害的地位，随时准备影响细胞行为。是保持遗传上的稳定性，还是准备突变。癌基因蛋白激活的信号系统，正是通常由细胞回应外部生长因子而激活的那一套。而在肿瘤形成过程中，除了癌基因，肿瘤抑制基因同样重要，如果细胞的突变致使肿瘤抑制基因失活使其功能失效，细胞就会肆意增殖。典型的肿瘤抑制基因有：p53, p16, Rb, NF-1等。, D5 u" r# U) ?6 u; P! t

7 {; f/ a$ o, ]上面讲的是因为不能抑制细胞增长而导致的细胞无限增殖。一般来说，组织限制细胞生长的方式有两种，一是剥夺生长因子，使其停止生长；二是自杀，就是细胞必死性。这种性质是细胞抑制肿瘤的一种重要的自卫机制。那么肿瘤要无限增殖，是通过什么方式呢？端粒酶。生殖细胞有端粒酶的表达，生殖细胞有端粒酶的表达，是为了弥补DNA聚合酶造成的缺陷。是为了使基因代代相传、延绵不绝，它必须确保自己长盛不衰。这种不受时空限制的传递，对于一个延续达数百万年之久的物种是必要的。但是在经过早期胚胎细胞后不久，在构成大多数组织的后代细胞中，这一信息已经被遏制了。这种遏制了后代细胞的无限增殖能力，成为阻止癌症的屏障。而癌细胞复活了端粒酶，这样癌细胞就能无限地重建和维护自己染色体的两端，确保自己无限增殖的复制能力。
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8 \' m, E( O! g$ S- i; b( ~那么人体能承受肿瘤细胞多大限度的增殖呢，它主要通过凋亡程序来控制。而走在癌变之路上的细胞怎样逃过凋亡呢，通常是通过癌基因的第二次突变完成的。因此，说到这里，可以给出结论，就是要形成致命的肿瘤，细胞不仅必须提高自己的增殖能力，而且要学会躲避凋亡。有很多中枢控制者影响着细胞作出凋亡与否的决定，其中最有名的是p53肿瘤抑制基因。它通过自己的蛋白质发挥作用，成为生与死的裁判和主管细胞的健康安宁的高度警惕的卫士。在细胞机制受损或者在细胞开始胡作非为时敲响丧钟。
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0 K6 y$ v! h! r; x/ B. M! }每个细胞都要有功能良好的大脑，要有一个专业人士坐镇指挥部，细胞周期钟，接收来自各方信息，作出慎重决策。这些信息包括：生长因子带来的外部信号，与相邻细胞进行的化学物质交换，与相邻的细胞以及包围细胞的蛋白质基质所作的身体接触。除此之外，还有内部信息，包括对DNA的健康状况和细胞代谢机制运作情况的定期报告。癌细胞中，细胞周期被打乱。周期钟的运转失控，细胞只能无限生长和分裂。在细胞周期中涉及到两种最重要的蛋白：细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）。理解了周期钟，就能理解细胞生长、正常状态和癌变状态。. G, o8 y7 M' Y+ F+ J1 F
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综上所述，细胞意图形成肿瘤，还是非常有阻力的，人体设置了数不清的障碍物。其中最突出的是细胞的信号系统，它峻拒一切由于某个癌基因的激活或者某个肿瘤抑制基因的失活引起的混乱。而某个癌基因的激活或者某个肿瘤抑制基因的失活，对细胞的繁衍常常只有微弱的影响。即便癌基因胜利俘获了一个细胞，仍会触发细胞的凋亡自杀程序，使癌基因美梦落空。即使躲过了凋亡，还有细胞老化和危象的威胁；只有细胞通过危象，突破必死性障碍，它和它的后代才有机会形成致命的肿瘤。可是到了这个时候，道路仍不平坦。免疫系统会筑起一道屏障抵御肿瘤的发育。例如自然杀伤细胞（NK）对变异细胞的识别。  N  t' R: V- {) _4 T

) b. B1 W+ ^4 o$ U( ~即使有一小撮肿瘤细胞过关斩将、一路顺风，可是还有其他困难挡道。与所有的人体细胞一样，形成早期肿瘤的细胞也需要来源充足的养分和氧气。同时不断清楚二氧化碳和废物。而癌细胞释放的生长因子（血管形成因子）刺激血管的形成，比如VEGF和bFGF。密布毛细血管的生成，使得肿瘤能够迅速生长、快速扩张。
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" \8 `6 L0 |* v! ~) \3 X; S因此癌症与基因、致癌物质、癌基因、突变、细胞的成长、遗传和免疫机制之间发生的各种错综复杂的关系，说明癌症的发生是人体内外多因素共同作用的结果。
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读《细胞的叛逆者-癌症的起源》后感/ H' a9 X# n/ i4 I) }

% \  m  {1 g' n9 l  T; n$ t从单一突变理论到原癌基因、抑癌基因，DNA修复，其实理论的进步是人类对细胞机制认识的逐步深化和人们采取工具不断丰富的过程，人类对细胞机制的认识深入是揭示癌症成因直至找到治疗和预防癌症的必然路径。; }' r+ J9 R8 ^8 [' c4 W+ l
癌症是复杂的疾病，我们对于癌症的认识和理论可以从多方面入手，从一次次理论的变化可以看出，理论只是解释现象的工具，同一现象可以用不同的理论解释，而每一次理论的变化都是一次理论与事实趋近的过程，而事物内部机理不能完全包含在某一理论之中。6 y# h; p- F3 ^9 P- p. a5 N) e5 m
好的理论只不过是能够通过更简洁扼要的理论阐述一个复杂的现象，在获得美感的同时是对现象的本质一个更加精确的概括。正如日心说能够简化回到计算和建立大脑清晰印象，我们如果能够更方便地把握癌症发生机理和活动本质，就能够更加方便地寻找到预防和治疗措施。3 D/ a% `" @! @" W% U
癌症研究的最终出路。在人类对细胞内部机理有了清晰认识之后，人们会产生一套关于癌症发生几率、细胞癌变路径、诱变因素、机体抵抗、最终兵败的过程有一套系统的描述，然后人们会提出一揽子预防措施和定量估计癌症发生率。更为重要的是人们还能够提出一揽子配套治疗方案，在癌症发生之前如何保护机体免受损伤；如何规避可能致癌的种种因素；如何定期清理体内的癌前病变；如何发现早期癌症；如何控制癌症发展速度；如何运用药物消灭肿瘤；如何降低治疗过程中对机体的损伤等。
! J' k; Q' K8 A" z" O+ w- c) O& T癌症治疗道路还有多长？与疾病斗争是个漫长的过程，我们不能指望一夜之间把所有问题全部解决，但是可以通过对机制的认识，有效提高治愈率，有效延长患者的寿命。+ y; V* j( z  p# G5 ]

LiuRoc

为什么说是细胞的叛逆者？应该是机体的叛逆者吧. C' R8 O7 o" {+ @  K$ U
细胞正常生长对机体再好不过，但是细胞异常会导致机体功能紊乱；机体在保障整体正常的形势中约束每个细胞的生长、分化和死亡。对机体来说，细胞胆敢有做乱者则尽量除之；对细胞来说，其寿命本来就不长，谁不想自由自在的生长呢？癌化的细胞生存的也长了、去的地方也多了、亲戚朋友也越来越多，逃离了机体的约束后多自在啊！所以，对细胞来说，癌化是解放；对机体整体来说，癌化才是背叛。