谷氨酰胺拮抗剂JHU083对肿瘤相关巨噬细胞的代谢重编程驱动肿瘤免疫

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Cancer Immunol Res：谷氨酰胺拮抗剂JHU083对肿瘤相关巨噬细胞的代谢重编程驱动肿瘤免疫
, M& l) }  @) \5 ?7 s, e/ J来源：生物谷原创 2024-05-20 10:41
( ]3 Z* l- K* q+ Y) L7 b本研究结果表明，JHU083靶向谷氨酰胺导致抑制肿瘤生长以及前列腺和膀胱肿瘤中免疫抑制tam的重编程，从而促进抗肿瘤免疫反应。
9 L& b3 G$ n. i5 q% r; |) U肿瘤相关巨噬细胞(tam)是在肿瘤微环境(TME)中支持肿瘤生长的关键的异质免疫细胞。tam通常通过促进肿瘤转移、通过分泌促肿瘤代谢物诱导免疫抑制和促进实体肿瘤的组织修复来促进肿瘤进展。前列腺癌和膀胱癌都有大量的免疫抑制tam，这些tam与较差的预后相关，并且已知会促进化疗耐药性，使其成为翻译中重要的肿瘤内免疫室。, p$ i- W) y1 l% o% R' V5 L2 g
不幸的是，目前的免疫检查点阻断(ICB)疗法在治疗泌尿系统癌症，特别是转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)方面的成功程度很低，在美国，mCRPC的5年生存率约为30%，每年导致约34,000名男性死亡。迫切需要更有效的新型骨髓靶向免疫疗法，特别是晚期疾病，其特征是骨髓丰富和淋巴细胞浸润性TME。
; |- }& b6 {( e4 vtam在TME中表现出对各种表型、代谢和功能状态的快速适应性，以响应环境因素。通常，当m1样巨噬细胞越来越多地进行糖酵解，加上过量的乳酸分泌和NADPH、脂质和核苷酸生物合成增加时，m2样巨噬细胞利用氧化磷酸化(OXPHOS)和谷氨酰胺水解来满足生物能量需求。TAM在很大程度上倾向于肿瘤内的免疫抑制M2表型，然而，由于它们的异质性和可塑性，这种对代谢状态的过于简单的描述并不适合TAM的行为。' x( |! u. v% s* v  j) D) V- X- c
谷氨酰胺在巨噬细胞活化中发挥着公认的作用，人和小鼠的tam均表现出谷氨酰胺转运蛋白和代谢酶水平升高，并表现出谷氨酰胺消耗增加。关键的谷氨酰胺合成酶谷氨酰胺连接酶(GLUL)在大多数人类癌症和m2样巨噬细胞中上调。GLUL的药理抑制使m2极化巨噬细胞偏向m1样表型，其特征是细胞内谷氨酰胺减少。此外，GLUL基因缺失可以抑制肿瘤转移，其特征是肿瘤血管修剪增加，并抑制转移性肺肿瘤的生长，这表明谷氨酰胺代谢在免疫抑制和肿瘤转移中起关键作用。" }9 P$ L0 |% c

' Y' ?4 k4 Q: Y- x, |图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38701369/
  u- E5 u- Y- z+ m/ Q9 r近日，来自美国约翰霍普金斯大学医学院病理生物学的研究者们在Cancer Immunol Res杂志上发表了题为“Metabolic reprogramming of tumor-associated macrophages using glutamine antagonist JHU083 drives tumor immunity in myeloid-rich prostate and bladder cancer tumors”的文章，该研究表明JHU083靶向谷氨酰胺导致抑制肿瘤生长以及前列腺和膀胱肿瘤中免疫抑制tam的重编程，从而促进抗肿瘤免疫反应。
, z4 r, [0 y& a8 j* b谷氨酰胺代谢在肿瘤微环境中对抗肿瘤免疫起关键调节作用。使用谷氨酰胺拮抗剂前药JHU083，研究者报道了JHU083重编程肿瘤相关巨噬细胞(tam)和肿瘤浸润单核细胞(TIMs)在泌尿系统肿瘤中的有效肿瘤生长抑制作用。
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: d1 w$ o7 L* \3 v9 E) x谷氨酰胺拮抗剂JHU083对泌尿系统肿瘤的抗肿瘤活性具有髓系依赖性
4 E6 t9 w) @; U/ x, T' _( D图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38701369/7 D/ F4 ^6 a3 o' P
研究者发现jhu083介导的谷氨酰胺拮抗剂在肿瘤微环境中诱导肿瘤内TAM簇中的TNF、促炎和mTORC1信号传导。jhu083重编程tam还表现出肿瘤细胞吞噬能力增强和促血管生成能力减弱。体内抑制TAM谷氨酰胺消耗导致糖酵解增加，TCA循环中断，嘌呤代谢中断。虽然谷氨酰胺拮抗剂对肿瘤浸润性T细胞的抗肿瘤作用是中等的，但JHU083促进了CD8+ T细胞的干细胞样表型，并降低了调节性T细胞(Treg)的丰度。最后，JHU083导致肿瘤细胞中利用谷氨酰胺的代谢途径全面关闭，导致HIF-1、c-MYC磷酸化降低，并诱导肿瘤细胞凋亡，这些都是抗肿瘤的关键特征。
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# q9 T) X0 N! x- Tjhu083诱导的谷氨酰胺拮抗剂促进TAMs吞噬肿瘤细胞，减少TME血管生成
8 t0 A. s' G+ E3 p& m$ v" x图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38701369/  
' x4 _  `# d: J" U0 \9 B4 R; ]综上所述，本研究结果表明，JHU083靶向谷氨酰胺导致抑制肿瘤生长以及前列腺和膀胱肿瘤中免疫抑制tam的重编程，从而促进抗肿瘤免疫反应。JHU083可以为富含免疫抑制tam的肿瘤类型提供有效的治疗效果。本文所描述的研究证明了靶向谷氨酰胺代谢在巨噬细胞/富含骨髓的免疫挑战性泌尿系统肿瘤模型中的潜在价值。此外，研究者强调了JHU083对谷氨酰胺的拮抗作用如何调节TAMs、TIMs、肿瘤细胞和T细胞，从而促进TME中强大的抗肿瘤免疫 (生物谷 Bioon.com）0 g& {: f* Y$ p
参考文献' F4 i) {; j+ B, R# B+ ^
Monali Praharaj et al. Metabolic reprogramming of tumor-associated macrophages using glutamine antagonist JHU083 drives tumor immunity in myeloid-rich prostate and bladder cancer tumors. Cancer Immunol Res. 2024 May 3. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-23-1105.
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