Cell：新的个人化mRNA疫苗有望治疗胶质母细胞瘤

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Cell：新的个人化mRNA疫苗有望治疗胶质母细胞瘤
/ Y! U! G" n' a% o; r1.        临床试验
, y! e) A- m* X8 {  m' d6 r2.        胶质母细胞瘤
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来源：生物谷原创 2024-05-19 12:13
' O3 Y5 M! }5 j) {& l胶质母细胞瘤是最具破坏性的癌症之一，中位生存期约为15个月。目前的治疗标准包括手术、放疗和一些化疗组合。
( `. @: M; _% D: f- C  ?! b2 F: B" V在首次对四名成年患者进行的人体临床试验中，佛罗里达大学开发的一种 mRNA 癌症疫苗迅速对免疫系统进行重编程，以攻击最具侵袭性和致命性的脑肿瘤——胶质母细胞瘤。
( m4 {/ e0 m! j5 x5 x这些结果反映了10名患有自然发生的脑肿瘤的宠物狗的治疗结果，由于它们没有其他治疗选择，这些患者的主人同意它们参与治疗，同时也反映了临床前小鼠模型的结果。如今，这项突破将在一项治疗脑癌的儿科1期临床试验中进行测试。相关研究结果发表在2024年5月9日的Cell期刊上，论文标题为“RNA aggregates harness the danger response for potent cancer immunotherapy”。& o" A  N* W6 ~1 u$ Y: v/ P# i
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这一发现代表了一种潜在的新方法，即利用mRNA技术和脂质纳米颗粒的迭代来招募免疫系统对抗臭名昭著的治疗抵抗性癌症，该方法与COVID-19疫苗类似，但有两个关键区别：利用患者自身的肿瘤细胞来构建个性化疫苗，以及疫苗中新设计的复杂递送机制。
1 v* O% C% c9 M/ O4 h论文通讯作者、佛罗里达大学健康儿科肿瘤学家Elias Sayour说，“我们注射的不是单种颗粒，而是像洋葱一样包裹在一起的颗粒簇，就像一袋洋葱一样。我们之所以能在癌症的背景下做到这一点，是因为这些颗粒簇能以比单种颗粒更深刻的方式提醒免疫系统。”像其他免疫疗法一样，这种新开发的疫苗试图“教育”免疫系统来识别肿瘤是外来的。" z/ M" @. f! ~* y
Sayour说，最令人印象深刻的发现之一是，静脉注射这种新疫苗能迅速激发免疫系统的强烈反应，从而排斥肿瘤。他说，“在不到48小时的时间里，我们就能看到这些肿瘤从我们所说的‘冷’肿瘤——免疫冷、免疫细胞非常少、免疫反应非常沉默，转变为‘热’肿瘤，免疫反应非常活跃。鉴于这种情况发生得如此之快，这让人非常惊讶，这告诉我们，我们能够非常迅速地激活免疫系统的早期部分来对抗这些癌症，而这对于释放免疫反应的后期效应至关重要。”& [) h$ U( R  S  }
胶质母细胞瘤是最具破坏性的癌症之一，中位生存期约为15个月。目前的治疗标准包括手术、放疗和一些化疗组合。
9 x9 v" a! V- z- b7 F% j4 i这篇新发表的论文是这些作者7年研究取得的有希望的转化成果的结晶，他们的研究从临床前小鼠模型开始，然后对10只自发罹患晚期脑癌且没有其他治疗选择的宠物狗进行了实验。! t0 u6 X: v5 h. S) L7 ]0 i
这项针对宠物狗的实验是在征得主人同意后进行的。佛罗里达大学兽医学院的兽医神经学家 Sheila Carrera-Justiz博士说，狗为恶性胶质瘤提供了一种自然发生的模型，因为它们是唯一一种自发性脑肿瘤发生率较高的物种。她说，狗所患的神经胶质瘤一般都是绝症。/ p2 t0 i3 G% |/ z
在用个性化 mRNA 疫苗治疗了自发罹患脑癌的宠物狗后，Sayour 团队将他们的研究推进到了一项获得美国食品药品管理局（FDA）批准的小型临床试验，旨在确保安全性并测试可行性，然后再扩大到更大规模的临床试验。8 \( L( d9 g9 f( `, _

$ R" h% P; o7 V4 j图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.04.003
1 @) O% Z, h5 {+ e在一个由四名患者组成的队列中，从每名患者自己手术切除的脑肿瘤中提取了名为mRNA的遗传物质，然后将mRNA扩增并包裹在新设计的生物相容性脂质纳米颗粒的高科技包装中，使肿瘤细胞在重新注入血液时 “看起来 ”像一种危险的病毒，并引起免疫系统的反应。这种个性化mRNA疫苗针对每名患者进行了个性化设计，目的是最大限度地利用他们独特的免疫系统。
' \7 G2 h* M/ d. y3 o5 }8 v7 U  @9 c论文共同作者、佛罗里达大学临床与转化科学研究所主任Duane Mitchell 说，“用这种方式制作 mRNA 癌症疫苗能在小鼠、自发罹患癌症的宠物狗和人类脑癌患者身上产生类似且强烈的反应，这是一个非常重要的发现，因为我们通常不知道在动物身上进行的临床前研究是否能够在患者身上转化为类似的反应。自 COVID-19 大流行以来，mRNA 疫苗和疗法无疑是一个热门话题，但这是一种新颖而独特的递送 mRNA 的方式，可以产生我们在动物和人类身上看到的这些真正显著而快速的免疫反应。”9 c  s6 i4 k6 S# p2 P7 X
虽然在这项临床试验初期评估这种个性化mRNA疫苗的临床效果还为时过早，但这4名患者的无病生存期比预期的要长。此外，这 10 只宠物狗接受这种个性化mRNA疫苗注射后的中位生存期为 139 天，而患有这种疾病的狗的中位生存期通常为 30 到 60 天。
; p& j" Z0 @- d- S) X. M下一步，在FDA以及美国CureSearch儿童癌症研究基金会的支持下，这些作者将扩大1期临床试验，纳入多达 24 名成人和儿童患者，以验证他们的研究结果。一旦确认了最佳安全剂量，估计将有25名儿童参加2期临床试验。
0 Y! C1 X% y1 C" |- i; k1 X) n3 {尽管取得了令人鼓舞的成果，但是这些作者表示，这项研究的局限性之一在于，如何在最大限度地降低潜在不良副作用的同时最好地利用免疫系统仍存在不确定性。Sayour说，“我希望这可能能够成为我们治疗患者的新范例，成为我们调节免疫系统的新平台技术。”（生物谷Bioon.com）  Y. ~0 ~+ i' a- e8 r/ q
参考资料：( z& C) g0 T* ~+ G# D- c4 x
Hector R. Mendez-Gomez et al. RNA aggregates harness the danger response for potent cancer immunotherapy. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.04.003.
" \  W& b4 P4 [8 MNew mRNA cancer vaccine triggers fierce immune response to fight malignant brain tumor
9 i- I9 e3 m: o, s* vhttps://ufhealth.org/news/2024/uf-developed-mrna-vaccine-triggers-fierce-immune-response-to-fight-malignant-brain-tumor. J2 m3 U/ r+ U- Y
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