颠覆认知！科学家首次证实，无需基因突变，短暂的表观遗传改变就可驱动癌症发生

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《自然》：颠覆认知！科学家首次证实，无需基因突变，短暂的表观遗传改变就可驱动癌症发生( y: R" _$ V; o1 c7 S0 U& i" J
来源：代丝雨 2024-04-30 16:42
. Z% D0 r: C4 d9 s8 p转录因子STAT92E是果蝇JAK-STAT通路的重要组分，ZFH1则是被STAT92E激活的转录抑制因子，它在人类中的同源物ZEB1突变与癌症有关。. B$ g; I6 t& d6 P: s
法国蒙彼利埃大学团队在《自然》杂志发文，研究者们首次在果蝇中证实，短暂的表观遗传改变就足以诱导不可逆的癌症转化，这与部分癌驱动基因的不可逆去抑制有关。
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论文题图4 S. `1 \1 a; ]( F, B% r& F
多梳蛋白家族（PcG）是重要的表观遗传因子，PcG形成两大类复合物，多梳蛋白抑制复合物1/2（PRC1/2），它们在发育过程中调控基因命运，PcG功能失调与癌症有关。PcG在果蝇和人类中都是高度保守的，且多数组分均由单基因编码，是较为理想的研究对象。
% [( J, `- x3 o3 x, m研究者建立了一个热敏的RNA干扰系统，可针对性敲低PRC1的PH亚基表达。果蝇幼虫眼盘中的PH蛋白，在29℃下会在24小时内耗竭，18℃下会在48小时内恢复正常水平。
  p, e* j3 h- Z7 B! i# b如同预期，持续敲低PH蛋白，在幼虫3龄（L3）回收的眼盘会100%转化为肿瘤。但令人意外的是，仅短暂经历了24小时PH耗竭，也能够触发肿瘤形成。
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- d; T- V- u9 @1 A% e短暂敲低PH足以触发肿瘤形成) B' [# y3 Y! i: G
研究者排除了还存在其他驱动基因、基因组不稳定等干扰项，最终确定，PRC1组分的短暂耗竭就足以促进正常细胞向癌细胞的转化，即使恢复PcG浓度也会维持癌症状态。这类癌症的发生与DNA突变无关，完全由表观遗传修饰决定，研究者将它们定义为表观遗传引发的癌症（EIC）。- z3 V* A' w- [* [
研究者分析了EIC的转录组，发现由PH敲低带来的大多数转录缺陷（75%）会随PH水平恢复，但还有不少基因处于“不可逆”状态，而且其中包含了大量PcG靶基因，富集了旁分泌信号传导和细胞因子活性相关基因，如已被证明与癌症有关的JAK-STAT的多个配体。9 q: e$ |) R, R$ G% t
研究者分析了敲低PH前后染色质可及性变化，对基因组进行了ATAC-Seq，发现1220个可逆峰，这些位点在PH耗竭后可及性显著增加，但在PH恢复后回到正常水平；另外446个峰则伴随PH耗竭不可逆地增加了可及性。
9 h0 j! A9 s- V* \研究者发现，STAT92E和ZFH1基序分别是PH暂时敲低后，可及性增加和降低的最佳预测因子之一。
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STAT92E和ZFH1至关重要
% n/ N7 f, C7 e, ?6 |$ E转录因子STAT92E是果蝇JAK-STAT通路的重要组分，ZFH1则是被STAT92E激活的转录抑制因子，它在人类中的同源物ZEB1突变与癌症有关。0 k9 z4 R# N# w& b8 |6 L
实验结果显示，单独敲低STAT92E或ZFH1都不会影响癌症的发生，需要二者同时存在才能确保PH暂时敲低对癌症的驱动作用。( O8 U" t) k$ `/ r# [+ P( w! f

2 k/ g6 o8 c9 ~' m8 d$ Q9 _7 VSTAT92E和ZFH1是癌症发生必须的( s# ~3 E# d: T/ v5 J7 H: y
现在我们可以捋一捋到底怎么回事儿了。
: i3 Z* B  u, z; |" ~暂时破坏PcG介导的基因沉默，会不可逆地激活JAK-STAT通路，从而诱导细胞增殖和ZFH1，而ZFH1会抑制果蝇幼虫眼盘发育所需的基因，阻止细胞分化，导致了EIC形成。. f9 V0 \- |8 g+ ?5 ]  n: D. I$ A
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一旦启动了JAK-STAT，后面的发展就不由得PcG控制了。研究者将幼虫发展出的EIC移植到成年果蝇腹部，发现这些EIC会持续生长直至杀死宿主，它们甚至能在移植了十轮之后仍保持扩增活性，且转移外显性随移植次数增加。
7 N( [  \$ D: e研究者认为，EIC这种随着时间推移增加的致瘤潜力，可能表明它们获得了遗传或表观遗传的二次修饰。
5 F, }1 x( [7 T- \8 S2 s$ o# O: _; A: g这项研究在果蝇幼虫中进行，组织处于发育阶段，因此可塑性较高，目前尚不清楚在分化程度更高的成熟组织中是否也存在EIC。5 k% `4 E' A' [
不过暂时的表观遗传改变其实在人类生活中相当常见，特定的饮食和药物，或暴露于特定化学制剂都可能引起表观遗传变化，EIC的发现对人类癌症研究或许有重要意义。0 x  L' Z/ _8 }4 t* t$ z

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